DE3142854A1 - 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel - Google Patents
1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittelInfo
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Description
3K2854 - s-
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk
Zentralbereich ad ](] 81
Patente, Marken und Lizenzen Si-by-c
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4~oxo-7-piperazinochinolin-3-carbonsäuren,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Cyclopropyl-6-f
luor-1 ,'l-dihydro-'l-oxo-V-piperazino-chinolin-S-carbonsäuren,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 1-Ethyl-6-fluor-1
, il-dihydro^-oxo-V-piperazino-chinolin-S-carbonsäuren
antibakterielle Eigenschaften besitzen /J. Med. Chem. 23^ 1358 (1980)/·
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 1wCyclopropyl-6-0
fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsäuren
der Formel I
0OH
(D
in der
Le A 21 353
R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder ß-Hydroxyethyl bedeutet,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze und Hydrate eine den bekannten Chinolon- und
Azachinolon-carbonsäuren überlegene antibakterielle Wirkung aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ihre überlegene
antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gram-negative Bakterien, einschließlieh
Pseudomonas aeruginosa.
Weiterhin wurde gefunden, daß man i-Cyclopropyl-6-f
luor-1 ^-dihydro-^-oxo-T-piperazino-chinolin-S-carbonsäuren
der Formel (I) erhält, wenn man 7-Chlor-1-cyclopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
der Formel II (R = H)
COOR1
mit Piperazin oder Piperazinderivaten der Formel III
Η-ΐΠΐΠ
in welcher
Le A 21 353
R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Ferner kann man die Verbindungen der Formel II (R = Alkyl) mit III, gegebenenfalls in Gegenwart eines
Säurebinders, wie z.B. Triethylamin, 1,4-Diaza-bicyclo-
^2,2,27octan oder 1,8-Diaza-bicyclo^5,4,o7undec-7-en,
umsetzen und anschließend die erhaltenen 7-Piperazinochinolon-3-carbonsäureester
alkalisch zu I verseifen.
Die Umsetzung von II (R = H) mit III wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dxmethylsulfoxid,
N,N-Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-trisamid,
SuIfolan, Wasser, einem Alkohol oder Pyridin bei Temperaturen von 20-2000C, vorzugsweise 80-1800C, vorgenommen.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck, insbesondere bei niedrig siedendem
Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 nnd
etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man auf 1 Mol
Carbonsäure II 1-5 Mol Alkylpiperazin (bei Piperazin 1-15 Mol), vorzugsweise 2-3 Mol Alkylpiperazin (bei
Piperazin 5-10.MoI) ein.
Die erhaltenen 7-Piperazino-chinolon-3-carbonsäuren I können gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen
Säure in ein Salz übergeführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z.B. Halogenwasser-
Le A 21 353
3U2854
stoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jod
wasserstoff säure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronen säure und Benzolsulfonsäure.
Verwendet man bei der Umsetzung von II mit III beispielsweise 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
und Methylpiperazin als Reaktanteri, so kann der Reaktionsverlauf durch das
folgende Formelschema wiedergegeben werden:
ooir
2CH N NH 3 v/
0 coon
Als neue antibakterielle Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
7-Piperazino-, 7-(4-Methylpiperazino)-, 7-(4-Ethylpiperazino)-,
7-(4-ß-Hydroxyethylpiperazino)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder Alkalisalze dieser Verbindungen.
Die Ausgangsverbindungen II können über eine Malonestersynthese gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
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OCl
1
1
IV
+ CIL
COOC2H5
XOOC2H5
VII
MeOEt
Il ^COOC2IL C-CH
"^ COOCoH,
Cl
VIII
Cl
C-C-COOC2H. K
CH
C5H15
0
B
C-CII2COOC2H5
B
C-CII2COOC2H5
Cl
-NH,
Cl
11
C.
C.
C-COOR1
Il .CH
HN
VI
II
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" -3U285A
- γ-
Danach wird Malonsäurediethylester (VII) mit IV in
Gegenwart von Magnesiumalkoholat zum Acylmalonester VIII acyliert (Organicum, 3. Aufl. 1964, S. 438).
Durch partielle Verseifung und Decarboxylierung von VIII in wäßrigem Medium mit katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure
erhält man in guter Ausbeute den Aroylessigsäureethylester
IX, der mit o-Ameisensäuretriethylester/ Acetanhydrid in den 2-(2,4-Dichlor-5-fluor-benzoyl)-3-ethoxy-acrylsäureethylester
X übergeht. Die Umsetzung von X mit Cyclopropylamin in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Alkohol, Chloroform, Cyclohexan
oder Toluol führt in leicht exothermer Reaktion zum gewünschten Zwischenprodukt VI.
Die Cyclisierungsreaktion VI > II (R = Alkyl) wird
in einem Temperaturbereich von etwa 60° bis 2800C, bevorzugt
80° bis 1800C durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel können Dioxan, Dimethylsulfoxid,
N-Methyl-pyrrolidon, SuIfolan, Hexamethylphosphorsäuretriamid
und bevorzugt Ν,Ν-Dimethylformamid verwendet werden.
Als Säurebinder kommen für diese Reaktionsstufe Kaliumt-butanolat,
Butyl-lithium, Lithium-phenyl, Phenylmagnesiumbromid,
Natriumethylat und besonders bevorzugt Natriumhydrid in Betracht. Es kann vorteilhaft sein,
einen Überschuß von 10 Mol-% an Base einzusetzen.
Le A 21 353
3H2854
Das als Ausgangsmaterial für diesen Syntheseweg verwendete 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid IV und die
entsprechende Carbonsäure sowie das für die Herstellung von IV benötigte 3-Fluor-4,6-dichlortoluol
XI waren noch nicht literaturbekannt.
Das nachstehende Formelschema zeigt die Herstellung dieser Vor- bzw. Zwischenprodukte, ausgehend vom
2,4-Dichlor-5-methyl~anilin XII.
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— JS —
NH,
Cl
XII
XII
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1. NaNO2, H3O w
HN (CH3 )2
CH.
'N=N-N(CH3J2
Cl
XIIa HF
CH-,
Cl
XI
CCl,
Cl
Cl
Cl XIII
COOH
Cl
XV COCl
Cl
Cl TV
/n-
Danach wird 2,4-Dichlor-5-methyl-anilin (XII) rait Hilfe
von NaNO2 diazotiert und das dabei entstehende Diazonium·
salz mit Dimethylamin übergeführt in das Triazen (XIIa).
Das Triazen (XIIa) wird in überschüssiger wasserfreier HF gelöst. Dabei spaltet das Triazen in 2,4-Dichlor-5-
methyl-diazoniumfluorid und Dimethylamin. Ohne Zwischenisolierung
wird diese Lösung thermisch bei 130-140° unter ^-Abspaltung in 3-Fluor-4,6-dichlortoluol XI gespalten
(Ausbeute) 77,7 % d.Th.
10 Das 3-Fluor-4,6-dichlortoluol XI wird in einem Temperaturbereich
von 110 bis 16O0C unter UV-Bestrahlung zu 2,4-Dichlor-5-fluor-1-trichlormethylbenzol
XIII chloriert.
Die Verseifung von XIII mit 95 proz. Schwefelsäure führt zu 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoesäure XV, die mit
Thionylchlorid in das Carbonsäurechlorid IV übergeht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch
eine besonders gute antibakterielle Wirkung gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien au-s, insbesondere
gegenüber den Verbindungen der deutschen Patentanmeldung P 30 33 157.8 vom 03.09.1980 und der
DE-OS 28 04 09 7, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht.
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HN {^
:ooH
Beispiel 2 der deutschen (bekannt aus der
Patentanmeldung DE-OS 28 04 097)
P 30 33 157.8 vom 3.9.80
Patentanmeldung DE-OS 28 04 097)
P 30 33 157.8 vom 3.9.80
(erfindungsgemäße
Verbindung der Formel I, R = H)
Staphylococcus aureus 133 |
8 | 1 | 0,25 | - 0,5 |
E. coli A 261 | 1 | 0,125 | 0,06 | |
E. coli Neum. | 1 | 0,25 | 0,06 | |
Klebsieila 8085 | 1 | 0,25 | 0,06 | |
Proteus 1017 | 0,5 | 0,06 | 0,03 | |
Pseudomonas aeruginasa W |
4 | 1 | 0,5 |
Agarverdünnungstest
3
DST (dexhase seusitivity test) Medium; 1-2 χ 10 Keime/Platte
DST (dexhase seusitivity test) Medium; 1-2 χ 10 Keime/Platte
- 4-1 -
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung
COOH
Ein Gemisch von 20 g 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
28,5 g N-Methylpiperazin und 120 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid wird
1,5 h auf 135-1400C erhitzt. Das Lösungsmittel wird
Feinvak. abdestilliert und der Rückstand in ca. 50 ml H2O suspendiert. Man saugt ab, wäscht mit H2O nach,
trocknet i. Vakuumtrockenschrank bei 800C über CaCl-
und kristallisiert aus Glykolmonomethylether um. Es werden 14,5 g 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methylpiperazino)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
vom Zersp. 248-2500C erhalten.
15 Beispiel 2
:ooh
HOCH2 CH2
Eine Suspension von 2,81 g V-Chlor-i-cyclopropyl-öf
luor-1 ,4-dihydro-4-oxo-chninolin-3-carbonsäure und 5·, g N-ß-Hydroxyethylpiperazin in 25 ml Dimethylsulfoxid
wird 2 h auf 135-14O0C erhitzt. Das Lösungsmittel wird
i. Feinvak. abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml HpO kurz aufgekocht, über Nacht bei Raumtemp. stehen ge-
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--T2 -
lassen, der Niederschlag unter Eiskühlung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und i. Vakuum über CaCl- bei 800C getrocknet.
Man erhält 2,1 g i-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo—7-(4-ß-hydroxyethylpiperazino)-chinolin-3-carbonsäure
vom Zersp. 23 7-90C.
Ein Gemisch von 19,7 g 7-
1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 30,1 g wasserfreiem
Piperazin und 100 ml Dimethylsulfoxid wird 2 h
auf 135-1400C erhitzt. Das Lösungsmittel wird i. Feinvak.
abdestilliert, der Rückstand in H„0 suspendiert, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur weiteren Reinigung
wird das feuchte Rohprodukt mit 100 ml Wasser aufgekocht, bei Raumtemp. abgesaugt, mit H2O gewaschen und
i. Vakuumtrockenschrank über CaCl2 bei 1000C bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 19,6 g 1-Cyclopropyl-6-f
luor-1 ^-dihydro^-oxo^-piperazino-chinolin-3-carbonsäure
vom Zersp. 255-257°C.
20 Die nach Beispiel 3 hergestellte Verbindung wird in
50 ml 10-proz. Salzsäure heiß gelöst. Zur filtrierten
Lösung gibt man 150 ml Ethanol, kühlt mit Eis, saugt ab und wäscht mit Alkohol und trocknet i. Vakuum bei 1000C.
Es werden 18,5 g i-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-
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3H2854
oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsäurehydrochlorid als
farblose Kristalle vom Zersp. 308-310°C erhalten.
x HI
Ein Gemisch von 1,2 g 1-Gyclopropyl-ö-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin~3-carbonsäure,
1,13 g Ethyliodid, 0,73 g Triethylamin und 20 ml N,N-Dimethylformamid
wird 2,5 h auf 70-800C erhitzt. Das Lösungsmittel
wird i. Vak. abdestilliert und der Rücktand in Wasser sus-
10 pendiert. Man saugt ab, wäscht mit H3O nach und drückt
auf Ton an. Es werden 1,15 g i-Cyclopropyl-6-fluor-7-(ethylpiperazino)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-hydroiodid
vom Zersp. 3060C erhalten.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
II wird wie folgt hergestellt:
24,3 g Magnesiumspäne werden in 50 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert. Man versetzt mit 5 ml Tetrachlorkohlenstoff
und tropft, wenn die Reaktion in Gang gekommen ist, ein Gemisch von 160 g Malonsäurediethylester VII, 100 ml
abs. Ethanol und 400 ml wasserfreiem Ether zu, wobei ein heftiger Rückfluß zu beobachten ist. Nach dem Abklingen
der Reaktion wird noch 2 h zum Sieden erhitzt, mit Trockeneis/Aceton auf -5°C bis -100C gekühlt und
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-AA-
bei dieser Temperatur eine Lösung von 227,5 g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid
IV in 100 ml abs. Ether langsam zugetropft. Man rührt 1 h bei 00C bis -50C, läßt über Nacht
auf Raumtemperatur kommen und läßt unter Eiskühlung ein Gemisch von 400 ml Eiswasser und 25 ml konz. Schwefelsäure
zulaufen. Die Phasen werden getrennt und zweimal mit Ether nachextrahiert· Die vereinigten Etherlösungen
werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Na?SO.
getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. abgezogen. Man erhält 349,5 g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoyl-malonsäurediethylester
VIII als Rohprodukt.
Eine Emulsion von 34,9 g rohem 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylmalonsäure-diethylester
VIII in 50 ml Wasser wird mit 0,15 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man erhitzt unter
gutem Rühren 3 h zum Sieden, extrahiert die erkaltete Emulsion mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten
CH2Cl2-Lösungen einmal mit gesättigter NaCl-Lösung,
trocknet mit Na^SO. und destilliert das Lösungsmittel
i. Vak. ab. Die Fraktionierung des- Rückstands i.
Feinvak. liefert 21,8 g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylessigsäureethylester
IX vom Sdp. 127-142°C/0,09 mbar.
Ein Gemisch von 21,1 g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoyl-essigsäureethylester
IX, 16,65 g o-Ameisensäureethy!ester und 18,55 g Acetanhydrid wird 2 h auf 1500C erhitzt.
Dann werden im Wasserstrahlvakuum und zuletzt im Feinvakuum bei einer Badtemperatur von 1200C die flüchtigen
Bestandteile abdestilliert. Zurück bleiben 25,2 g roher 2-(2^-Dichlor-S-benzoyl-S-ethoxy-acrylsäureethylester X.
Er ist genügend rein für die weiteren Umsetzungen.
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- Vb -
Eine Lösung von 24,9 g 2-(2,4-Dichlor-5-fluor-benzoyl)-3-ethoxy-acrylsäureethylester
X in 80 ml Ethanol wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 4,3 g Cycloprop.ylamin
versetzt. Wenn die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird noch 1 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel
i. Vak. abgezogen und der Rückstand aus Cyclohexan/ Petrolether umkristallisiert. Man erhält 22,9 g 2-(2,4-Dichlor-5-fluor-benzoyl)-B-cyclopropylamino-acrylsäureethylester
VI (R1 = C2H5) vom Schmp. 89-900C.
10 Eine Lösung von 31,9 g 2-(2,4-Dichlor-5-fluor-benzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylsäure-ethylester
VI (R = C3H5)
in 100 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 3,44 g 80-proz. Natriumhydrid
versetzt. Dann wird 30 Min. bei Raumtemperatur und 2 h
unter Rückfluß gerührt und das Dioxan i. Vak. abgezogen. Der Rückstand (40,3 g) wird in 150 ml Wasser suspendiert,
mit 6,65 g Ätzkali versetzt und 1,5 h refluxiert. Man
filtriert die warme Lösung und wäscht mit H3O nach. Dann
wird mit halbkonz. Salzsäure unter Eiskühlung auf
20 pH = 1-2 angesäuert, der Niederschlag abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und i.Vak. bei 1000C getrocknet. Man erhält
auf diese Weise 27,7 g 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
II (R1 = H) vom Schmp. 234-237°C.
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Claims (1)
- Anlage zur Eingabe vom 3. FebruäiLri 9ßS : -' - ·*"; -~ JNACHeHFiE1ICHT P 31 42 854.1Patentansprüche\ Τ«. "! -Cyclopropyl-ö-fluor~1 , 4-dihydro-4-oxo-7-piperazi"O-chinolin-3-carbon3äuren dar Forr.el IR Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder ß-Hydroxyethyl bedeutet, ihre pharmazeutische verwendbaren Säureadcitionssalze und Hydrate.2= i-Cyclopropyl-S-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinc-chinolin-S-carbonsäure„3. i-Cyclopropyl-6-f Luor-1 , 4-dihydro-4-oxo-7- (4-rr.ethylpiperazino) -chir.olin-l-carbcnsäure.4. 1-Cyclopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethylpiperazino)-chinolin-3-carbonsäureo5. i-Cyclopropyl-6-fluor-i,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ß-hydroxiethyl-piperazino)-chinolin-S-carbonsäure.6. i-Cyclopropyl-S-fluor-1,4-cihydro-4-oxo-7-chlorchir.oliri-S-carbcr.s^ure. *> ,. . .-7.-- "2-y -' - - ti e 1 -es- ae-3„ Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Piperazin, Methyl-, Ethyl- oder. ß-Hydroxyethyl-piperazin mit 7-Chlor-1-Le Λ 21 353cyclopropyl-6-f luor-1 , ^carbonsäure der Formel II 3142854cookbei 20 bis 2000C umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz oder ein Hydrat überführt.TO. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Forrr.el I in Anspruch. 1.11. Verfahren zur Herstellung von anribakteriellenMitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I in Anspruch 1 aiu inerten, nichttoxischen", pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.Le A 21 353
Priority Applications (48)
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DE19813142854 DE3142854A1 (de) | 1981-10-29 | 1981-10-29 | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
IE1606/82A IE53709B1 (en) | 1981-10-29 | 1982-07-01 | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acids, a process for their preparation and anti-bacterial agents containing these compounds |
NO822346A NO158018C (no) | 1981-10-29 | 1982-07-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer. |
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IL66243A IL66243A (en) | 1981-10-29 | 1982-07-06 | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acids,their preparation and antibacterial agents containing them |
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