WO2013161904A1 - スルホンアミド誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

スルホンアミド誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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洋和 上野
山元　崇
隆太 高下
諒平 横山
俊彦 杉浦
俊輔 影山
綾俊 安藤
浩幸 江田
アグン エヴィリヤンティ
朋子 宮澤
彩 桐原
逸也 田名部
太朗 中村
美里 野口
愛実 周藤
正之 杉木
瑞季 土肥
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Definitions

  • the present invention relates to a sulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition containing these compounds as active ingredients.
  • the present invention relates to a compound useful as a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases in which an ⁇ 4 integrin-dependent adhesion process is involved in the disease state.
  • Patent Document 1 discloses a phenylalanine derivative represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a representative compound thereof has the following chemical structure.
  • Patent Document 1 shows the results of VCAM inhibitory activity (VCAM-1 / ⁇ 4 ⁇ 1 binding assay) and (VCAM-1 / ⁇ 4 ⁇ 7 binding assay).
  • Patent Document 2 discloses a phenylalanine derivative represented by the following general formula (1) having a R12 (R13) N—X1-group at its terminal or a pharmaceutically acceptable salt thereof. This compound has been shown to have a higher VCAM-1 / ⁇ 4 ⁇ 1 integrin inhibitory activity in the presence of serum than the compound of Example 1 of Patent Document 1.
  • Patent Document 3 also discloses a compound having an ⁇ 4 integrin inhibitory action.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a chemical structural formula that has not been known so far and having an excellent ⁇ 4 integrin inhibitory action.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound having an ⁇ 4 integrin inhibitory action with high selectivity, which is low in effect on ⁇ 4 ⁇ 1 and high in effect on ⁇ 4 ⁇ 7.
  • Another object of the present invention is to provide a compound having an excellent ⁇ 4 integrin inhibitory action that can be administered orally.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the above novel compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament containing the novel compound.
  • the present invention is also a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases in which an ⁇ 4 ⁇ 7 integrin-dependent adhesion process is involved in the pathological condition.
  • Another object of the present invention is to provide an ⁇ 4 integrin inhibitor.
  • the present invention is excellent in a sulfonamide derivative having a specific chemical structure having a heterocyclic group having a hetero atom as a constituent element or a sulfonamide group having a phenyl group as a substituent at its end or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It has been made on the basis of the knowledge that it has ⁇ 4 integrin inhibitory activity and that the above problems can be solved by using these compounds. That is, the present invention includes the following aspects [1] to [17]. [1] A sulfonamide derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1) (Where A represents a group represented by the following general formula (2-1), (2-2) or (2-3),
  • R1, R11 and R21 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxy lower alkenyl group, Hydroxy lower alkoxy group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, halogeno lower alkenyl group, nitro group, cyano group, amino group, lower alkylamino group, lower alkylamino lower alkyl group, carboxyl group, lower Represents an alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group
  • B represents any of an aryl group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkylamino group or a heterocyclic group which may be substituted with a heterocyclic group, a hydroxyl group, or a hydroxyamino group;
  • R41 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • a, b, c, and d each independently represent C—R31, C—R32, C—R33, or C—R34, and one or two of a, b, c, and d each represent a nitrogen atom.
  • An atom or a lower alkyl group each independently represent C—R35, C—R36, C—R37, or C—R38, and one or two of e, f, g, and h represent nitrogen atoms.
  • R35, R36, R37 and R38 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a nitro group.
  • D is a halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkenyl group, hydroxy lower alkoxy group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower Alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, halogeno lower alkenyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, lower alkyloxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkanoyl group, aroyl group, lower alkylsulfonyl group, sulfamoyl group and ammonium Represents a phenyl group or a heterocyclic group which may have a substituent selected from the group consisting of groups;
  • E is a halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkenyl group, hydroxy lower alkoxy group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower Alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, halogeno lower alkenyl group, nitro group, cyano group, amino group, 4- to 6-membered cyclic amino group, carboxyl group, lower alkyloxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkanoyl group, aroyl group, 5- or 6-membered heterocyclic group, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkylsulfonyl group, a sulfam
  • E is a halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkenyl group, hydroxy lower alkoxy group, halogeno lower alkyl group , Halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, halogeno lower alkenyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxyl group, lower alkyloxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkanoyl group, aroyl group, lower alkylsulfonyl group, sulfamoyl A 5- or 6-membered heterocyclic group, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group, hydroxy lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of
  • the aromatic heterocyclic group is selected from the group consisting of a pyridyl group, a pyridazyl group, a pyrimidyl group, a pyrazinyl group, a pyrrolyl group, a furanyl group, a thiophenyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a triazolyl group, and a tetrazole group.
  • a phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of a pyridyl group, a pyridazyl group, a pyrimidyl group, a pyrazinyl group, a pyrrolyl group, a furanyl group, a thiophenyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a triazolyl group, and a tetrazole group.
  • A is a group represented by the general formula (2-1) or (2-2), Arm is a pyridyl group or imidazolyl group, R1 and R11 are lower alkyl groups, Two of R31, R32, R33 and R34 are halogen atoms and the rest are hydrogen atoms; g is a carbon or nitrogen atom; e is a carbon or nitrogen atom; D is a phenyl group which may have a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, a furyl group, or a pyridyl group which may have a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group; E is a lower alkyl group or a pyridyl group, a pyrimidyl group, a triazolyl group or a pyrrolyl group which may have a 4- to 6-membered cyclic amino group, or is substituted with a lower alkyl
  • a pharmaceutical composition comprising the sulfonamide derivative of any one of [1] to [13] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for an inflammatory disease in which an ⁇ 4 ⁇ 7 integrin-dependent adhesion process involving a sulfonamide derivative according to any one of [1] to [13] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is involved in a disease state or Preventive agent.
  • An ⁇ 4 ⁇ 7 integrin inhibitor comprising the sulfonamide derivative of any one of [1] to [13] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • lower such as a lower alkyl group means a group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group, alkenyl group, and alkynyl group as components such as an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, alkylthio group, alkanoyl group, and alkylamino group can be linear or branched. It may also be annular.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo
  • examples thereof include a propylmethyl group and a cyclopropylethyl group, and preferably have 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, and a pentenyl group.
  • the alkenyl group preferably has 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkynyl group include an ethynyl group, a propynyl group, and a butynyl group, and preferably have 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, and an isopropyloxy group, and preferably have 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the hetero atom include nitrogen, oxygen, sulfur and the like.
  • halogen atom fluorine, chlorine, bromine and iodine are shown.
  • halogenoalkyl group examples include a chloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, and a pentafluoromethyl group.
  • halogenoalkoxy group examples include a trichloromethoxy group and a trifluoromethoxy group.
  • hydroxyalkyl group include a hydroxymethyl group and a hydroxyethyl group.
  • an aryl group means a substituted or unsubstituted aryl group, and examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and are preferably a phenyl group and a substituted phenyl group,
  • An atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, or a halogenoalkoxy group is particularly preferable as a substituent.
  • the heterocyclic group means a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocyclic group composed of carbon and nitrogen, oxygen, sulfur and the like, specifically, for example, a pyridyl group, Dihydropyranyl group, tetrahydropyranyl group, pyridazyl group, pyrimidyl group, pyrazyl group, pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, thienyl group, thiazolyl group, triazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, indolyl group, quinolyl Group, isoquinolyl group, benzoimidazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thiadiazolyl group, pyrrolidyl group, piperidyl group, piperazyl group, morpholyl group, oxetanyl ring, isoind
  • D is a phenyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group and a lower alkoxy group, or (ii) D may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a halogen atom and a lower alkoxy group, and is a 6-membered aromatic heterocyclic group having a nitrogen atom as an atom constituting the ring.
  • the heterocyclic group of D is a pyridyl group or a pyrrole group.
  • E has a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a halogen atom. It is preferably an aromatic heterocyclic group containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from 5-membered or 6-membered oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms.
  • the aromatic heterocyclic group is selected from the group consisting of a pyridyl group, a pyridazyl group, a pyrimidyl group, a pyrazinyl group, a pyrrolyl group, a furanyl group, a thiophenyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a triazolyl group, and a tetrazole group.
  • E may be an aminocarbonyl group which may be substituted with a lower alkyl, heterocyclic or heterocyclic lower alkyl group.
  • E is a lower alkyl group or a pyridyl group, pyrimidyl group, triazolyl group or pyrrolyl group which may have a 4- to 6-membered cyclic amino group, or substituted with a lower alkyl group or a heterocyclic lower alkyl group.
  • An aminocarbonyl group which may be present is also preferred.
  • examples of the 4- to 6-membered cyclic amino group include an azetidinyl group
  • examples of the heterocyclic lower alkyl group include a tetrapyran lower alkyl group.
  • the condensed ring formed by combining these groups with the phenyl group of D includes a 1-oxoindanyl group, 3-oxo-1H-isobenzo And furanyl group.
  • R1, R11, and R21 are lower alkyl groups.
  • Arm is preferably selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, and an imidazolyl group.
  • one of R31, R32, R33 and R34 is a halogen atom and the remaining is a hydrogen atom, or two are halogens. It is preferred that the atoms are the remaining hydrogen atoms.
  • g is a carbon or nitrogen atom and e is a carbon or nitrogen atom.
  • a compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof is particularly preferable. Also preferred are prodrugs of these compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Examples 140, 237, 229, 232, 234, 246, 247, 248, 249 and 257, or salts and prodrugs thereof are also preferred.
  • the salt may be any pharmaceutically acceptable, for example, for an acidic group such as a carboxyl group in the formula
  • Organic salts such as ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine, morpholine, piperidine, dicyclohexylamine, etc.
  • Examples thereof include salts with amines and salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid
  • organic carboxylic acids such as acids
  • organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • a method for forming a salt the compound of the general formula (1) and a necessary acid or base are mixed in a solvent or a dispersant in an appropriate amount ratio, or cation exchange or anion is performed based on other salt forms. It can also be obtained by ion exchange.
  • the compound of the present invention may also contain a solvate of the compound represented by the general formula (1), for example, a hydrate, an alcohol adduct and the like.
  • the compound of the present invention includes a prodrug form of the compound represented by the general formula (1).
  • the prodrug of the compound of the present invention is a compound that is converted into a compound represented by the general formula (1) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, it causes oxidation, reduction, hydrolysis, etc. enzymatically.
  • Examples of the prodrug of the compound represented by the general formula (1) include, but are not limited to, the compounds of the examples.
  • the amino is acylated.
  • Alkylated and phosphorylated compounds eg, amino of the compound represented by the general formula (1) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2 monooxo-1,3-dioxolene- 4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylated pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • the compound represented by the general formula (1) has a hydroxy
  • Is an acylated, alkylated, phosphorylated or borated compound eg, hydroxy of the compound represented by the general formula (1) is acetylated, Ylation, propanoylation, pivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.
  • the present invention includes all isotopes of the compound represented by the formula (1).
  • the isotope of the compound of the present invention is one in which at least one atom is substituted with an atom having the same atomic number (number of protons) and a different mass number (sum of the number of protons and neutrons).
  • Examples of isotopes contained in the compounds of the present invention include a hydrogen atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a phosphorus atom, a sulfur atom, a fluorine atom, a chlorine atom, etc., and 2 H, 3 H, 13 C, respectively.
  • the isotope of the compound of the present invention can be converted according to a conventional method by replacing the reagent used in the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention has, for example, an intermediate having an amino group at the terminal represented by the general formula (MI) and a carboxyl group at the terminal represented by the general formula (M-II).
  • the intermediate can be produced by subjecting it to a dehydration reaction. (M-II) (MI)
  • MI dehydration reaction
  • the intermediate which has a carboxyl group at the terminal shown by general formula (M-II) can be manufactured by the following method, for example.
  • a method for producing a representative compound among the intermediates having a carboxyl group at the terminal represented by formula (M-II), which is the compound of the present invention, is shown below.
  • symbols in the formula are the same as defined in the formula (I).
  • D is a phenyl group or a pyridyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group and a halogen atom
  • E is a lower alkyl group and a halogen atom.
  • the intermediate (S6) having a carboxyl group can be synthesized, for example, by using the method described below (Production Methods A, B, C, and D).
  • D ′ represents the above-described substituent represented by D or a substituent that can be easily converted to D by an operation such as deprotection
  • E ′ represents the above-described substituent represented by E or, for example, desorption.
  • This represents a substituent that can be easily derived into E by an operation such as protection.
  • R51 represents a general ester substituent such as a lower alkyl group.
  • a sulfonyl chloride derivative (S1) (wherein X represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy group) and an amine derivative (S2), for example, chloride
  • the sulfonamide derivative (S3) can be synthesized by reaction in the presence of a base such as pyridine in a solvent that does not adversely affect the reaction such as methylene.
  • the obtained sulfonamide derivative (S3) can be derived into the corresponding sulfonamide derivative (S5) by Suzuki coupling reaction with the boronic acid derivative (S4).
  • the obtained sulfonamide derivative (S5) is subjected to alkaline hydrolysis using a base such as sodium hydroxide in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, etc.
  • a base such as sodium hydroxide
  • a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, etc.
  • Suzuki coupling reactions are known, and boronic acid derivatives or boronic acid ester derivatives and halogen derivatives, trifluoromethanesulfonate or methanesulfonate can be converted into, for example, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, dimethylsulfoxide, 1,2- For example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), [1,1′-bis (, in the presence or absence of a co-solvent such as water in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dimethoxyethane.
  • a co-solvent such as water in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dimethoxyethane.
  • Transition metal catalysts such as diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), or transition metal catalysts such as palladium (II) acetate and triphenylphosphine
  • ligands for example potassium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate, Thorium methoxide, is carried out by reacting in the presence of a base such as sodium hydroxide.
  • D ′ represents the above-described substituent represented by D, or a substituent that can be easily converted to D by an operation such as deprotection
  • E ′ represents the above-described substituent represented by E or For example, it represents a substituent that can be easily derived into E by an operation such as deprotection.
  • R51 represents a general ester substituent such as a lower alkyl group.
  • the boronic ester derivative obtained is treated with, for example, sodium periodate, ammonium acetate, and water in a solvent that does not adversely affect the reaction such as acetone.
  • the boronic acid ester can be removed with and the corresponding boronic acid derivative (S7) can be synthesized.
  • the resulting boronic acid derivative (S7) is a halogen derivative (S8) (wherein X represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine or a leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy group)
  • S5 by the Suzuki coupling reaction (described above).
  • the intermediate (S6) having a carboxyl group at the target end can be produced by deprotecting the sulfonamide derivative (S5) by hydrolysis or the like using the method described in ⁇ Production Method A>.
  • D ′ represents the above-described substituent represented by D or a substituent that can be easily converted to D by an operation such as deprotection
  • E ′ represents the above-described substituent represented by E or, for example, desorption.
  • This represents a substituent that can be easily derived into E by an operation such as protection.
  • R51 represents a general ester substituent such as a lower alkyl group.
  • ⁇ Production Method A> is an intermediate described in the sulfonamide derivative (S3) (wherein X represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine or a leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy group) And aromatic heterocycle (S9) commonly used in organic synthesis such as trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine in solvents that do not adversely affect the reaction such as N-methylpyrrolidone.
  • S3 sulfonamide derivative
  • X represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine or a leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy group
  • aromatic heterocycle (S9) commonly used in organic synthesis such as trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine in solvents that do not adversely affect the reaction such as N-methylpyrrolidone.
  • D ′ represents the above-described substituent represented by D or a substituent that can be easily converted to D by an operation such as deprotection
  • E ′ represents the above-described substituent represented by E or, for example, desorption.
  • This represents a substituent that can be easily derived into E by an operation such as protection.
  • R51 represents a general ester substituent such as a lower alkyl group.
  • Sulfonamide derivative (S10) (wherein X represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine or a leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy group) and halogen derivative (S11), for example 1,
  • a metal catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), a ligand commonly used in organic synthesis such as XantPHOS, and
  • a corresponding sulfonamide derivative (S5) can be derived by performing a coupling reaction in the presence of a base such as cesium carbonate.
  • the obtained sulfonamide derivative (S5) is subjected to deprotection such as hydrolysis by the method described in ⁇ Production Method A>, whereby the intermediate (S6) having a carboxyl group at the target terminal is obtained. Can be manufactured.
  • D is a phenyl group or a pyridyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group and a halogen atom
  • E is a lower alkyl, a heterocyclic ring or a heterocyclic ring.
  • D ′ represents the above-described substituent represented by D or a substituent that can be easily converted to D by an operation such as deprotection.
  • R51 represents a general ester substituent such as a lower alkyl group.
  • R61 and R71 each represents a general amine substituent such as a lower alkyl group, a heterocyclic group, or a lower alkyl group substituted with a heterocyclic ring.
  • the corresponding carboxylic acid derivative (S13) can be synthesized by reacting in the presence of.
  • the corresponding amide derivative (S15) can be synthesized by amidating the obtained carboxylic acid derivative (S13) and amine derivative (S14).
  • the intermediate (S16) having a carboxyl group at the terminal is produced by deprotecting the obtained amide derivative (S15) by hydrolysis or the like using the method described in ⁇ Production Method A>. be able to.
  • the amidation reaction is known, and examples thereof include (1) a method using a condensing agent and (2) a method using an acid halide.
  • a condensing agent for example, a carboxylic acid and an amine or a salt thereof are used in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide or acetonitrile.
  • 1-hydroxybenzotriazole HABt
  • 1-hydroxy-7-azabenzotriazole HOAt
  • N-hydroxysuccinimide in the presence or absence of a base such as pyridine, triethylamine or N-ethyldiisopropylamine
  • a condensation aid such as (HOSu)
  • 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide WSC
  • 1,3-dicyclohexylcarbodiimide DCC
  • O— Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluoro
  • a condensing agent such as phosphate (HATU).
  • the carboxylic acid is used in a solvent that does not adversely affect the reaction such as dichloromethane or in the absence of a solvent such as N, N-dimethylformamide, or in the absence of a solvent.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide
  • an acid halide obtained by reacting with thionyl chloride, oxalyl chloride or thionyl bromide in a solvent that does not adversely affect the reaction such as dichloromethane or tetrahydrofuran, such as pyridine, triethylamine or N-ethyldiisopropylamine It is carried out by reacting with an amine or a salt thereof in the presence of a base.
  • the compound of the present invention obtained by the above method can be purified using techniques such as extraction, distillation, crystallization, column chromatography and the like usually used in organic synthesis.
  • R81 represents a general amine substituent which can be removed by an operation such as deprotection, such as tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, etc., and X ′, X ′′ and Y in the formula Each independently represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a leaving group such as a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • the corresponding boronic acid derivative (S20) can be synthesized by performing a coupling reaction with a boronic acid derivative such as 3,3-tetramethyl-2,3-butanedioto) diboron.
  • the obtained boronic acid derivative (S20) is obtained by using a metal catalyst such as copper (II) acetate in the presence of a base such as triethylamine in a solvent that does not adversely affect the present reaction such as dichloromethane and the compound (S21).
  • the amino acid derivative (S22) can be produced by a coupling reaction.
  • the amino acid derivative (S22) thus obtained is subjected to deprotection by, for example, acid hydrolysis using hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, or hydrogenation reaction using a catalyst such as palladium carbon in the presence of hydrogen.
  • An intermediate (S23) having an amino group at the terminal can be produced.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is administered as it is or as various pharmaceutical compositions.
  • Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition may be tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, sugar coatings, devoted drugs, or syrups, and usual pharmaceutical aids.
  • tablets may contain phenylalanine derivatives, which are the active ingredients of the present invention, known auxiliary substances such as inert diluents such as lactose, calcium carbonate or calcium phosphate, binders such as gum arabic, corn starch or gelatin, alginic acid, corn starch or the like Gelatinized starch and other swelling agents, sweeteners such as sucrose, lactose and saccharin, flavoring agents such as peppermint, red mono oil and cherry, lubricants such as magnesium stearate, talc and carboxymethylcellulose, fats, waxes and semi-solids And liquid gelatin, soft gelatin capsules such as natural or hardened oils and excipients for suppositories, solution excipients such as water, alcohol, glycerol, polyols, sucrose, invert sugar, glucose, vegetable oils Obtained by.
  • inert diluents such as lactose, calcium carbonate or calcium phosphate
  • binders such
  • Inhibitors comprising a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient are inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, multiple occurrences, where ⁇ 4-integrin-dependent adhesion processes are involved in the pathology It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for any of multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, or transplant rejection.
  • the dose to be used for the above purpose is determined by the intended therapeutic effect, administration method, treatment period, age, weight, etc., but it is usually given orally as a daily dose for adults by the oral or parenteral route.
  • administration 1 ⁇ g to 5 g may be used, and in the case of parenteral administration, 0.01 ⁇ g to 1 g may be used.
  • Examples 1 to 5, 97 to 103, and 186 to 188 are synthesis examples of intermediates having an amino group at the terminal represented by the general formula (MI).
  • Examples 6 to 38, 104 to 136, and 189 to Reference numerals 210 and 240 to 245 show synthesis examples of intermediates having a carboxyl group at the terminal represented by the general formula (M-II).
  • Examples 39 to 96, 137 to 185, 211 to 239, and 246 to 257 are synthesis examples of the compounds of the present invention.
  • B-1 to 5, B-7, B-9, B-10, B-12 to 15, B-17 to 20, B-22 to 24, B-26 to 32 in Examples 39 to 78 B-36 to 40, and Examples 79 to 96 and Examples 137 to 185, B-41 to B-54, B-56 to B-57, B-59 to B-88, Example 211 to B-90 to B-113, B-115 to B-118 in 239 and B-119 to B-130 in Examples 246 to 257 are synthesis examples of prodrugs.
  • Step 2 Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L -Phenylalaninate
  • Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (8.00 g, 18.5 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (100 ml), potassium carbonate (5.10 g, 37.0 mmol) and methyl iodide (1.9 ml, 37 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Step 3 Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) ⁇ 2HCl Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (3.5 g, 7.7 mmol) was dissolved in 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (40 ml) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 2 Synthesis of M-2 (Step 1) Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -O-[(trifluoromethyl) sulfonyl] -L-tyrosinate Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -L-tyrosinate (60.0 g, 203 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran, and N-phenylbis (trifluoromethanesulfonamide) (79.8 g, 224 mmol) and diisopropylethylamine (90.0 g, 714 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours.
  • N-phenylbis (trifluoromethanesulfonamide) 79.8 g, 224 mmol
  • diisopropylethylamine 90.0 g, 714 mmol
  • Step 2 Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -L-phenylalaninate Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -O-[(trifluoromethyl) sulfonyl] -L-tyrosinate (74.0 g, 173 mmol) and bis (pinacolato) diborane (66.0 g, 260 mmol) in N, N-dimethyl Dissolved in formamide (1 L).
  • Step 3 Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (dihydroxyboryl) -L-phenylalaninate Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -L-phenylalaninate (67.0 g, 165 mmol) Dissolved in acetone (700 ml), sodium periodate (71.0 g, 330 mmol), ammonium acetate (25.0 g, 330 mmol) and water (300 ml) were added to the solution and stirred at room temperature for 55 hours. .
  • Step 4 Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (30.0 g, 268 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (550 ml), and trimethylchlorosilane (55 ml) Stir at 130 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to 60 ° C., methyl iodide (200 ml) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 hr.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., acetic acid (500 ml) was slowly added, and then the solvent was removed under reduced pressure. After adding 2-propanol (1600 ml) to the residue and stirring vigorously, the obtained solid was filtered and washed with water (500 ml) to obtain a white solid (22 g, 67%).
  • Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (dihydroxyboryl) -L-phenylalaninate (49.0 g, 152 mmol) was dissolved in methylene chloride (500 ml), and the resulting white solid (22.0 g, 175 mmol), copper (II) acetate (18.0 g, 98.9 mmol), and triethylamine (40 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 60 hours.
  • Step 5 Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate ((M-2) ⁇ HCl Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (6.00 g, 15.0 mmol) was dissolved in 3N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (100 ml) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 3 Synthesis of M-3 (Step 1) 2-Chloro-5-nitroisonicotinic acid 2-Chloro-4-methyl-5-nitropyridine (20.5 g, 119 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (200 ml), chromium trioxide (40.0 g, 400 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Thereafter, the temperature was gradually raised from 0 ° C. to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction solution was poured into ice water (2000 ml), the temperature was raised from 0 ° C. to room temperature, and the precipitated solid was filtered and dried under reduced pressure to obtain the title compound (18 g, 75%).
  • Step 2 Methyl 5-amino-2-methoxyisonicotinate Dissolve potassium hydroxide (90 g) in diethyl ether (300 ml) and water (30 ml), slowly add N-methyl-N-nitrosourea (30.9 g, 300 mmol), and stir at 0 ° C. for 20 minutes. After that, the organic layer (ether solution) was separated. 2-Chloro-5-nitroisonicotinic acid (20.2 g, 100 mmol) was dissolved in ethyl acetate (100 ml), cooled to 0 ° C., the above ether solution was added, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the resulting compound (8.0 g, 37 mmol) is dissolved in methanol (100 ml), iron (10.6 g, 175 mmol) and saturated aqueous ammonium chloride solution (50 ml) are added, and the mixture is stirred at 65 ° C. for 2 hours. did. After cooling to room temperature, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to adjust pH to 7 or more, ethyl acetate (100 ml ⁇ 3) was added, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 Methyl 4- (6-methoxy-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate ( M-3) ⁇ 2HCl Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4-[( ⁇ 6-methoxy-4- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl] amino ⁇ carbonyl) amino] -L-phenylalanate is converted to N, N-dimethyl It melt
  • Example 4 Synthesis of M-4 (Step 1) Methyl 2- [bis (tert-butoxycarbonyl) amino] -5-hydroxybenzoate 2-Amino-5-hydroxybenzoic acid (10.0 g, 65.3 mmol) was dissolved in methanol (200 ml), and concentrated sulfuric acid (10 ml) was slowly added dropwise to the solution, followed by stirring at 65 ° C. for 48 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, neutralized with sodium bicarbonate, and concentrated under reduced pressure. Water (150 ml) was added to the resulting residue, and then sodium bicarbonate was added to adjust the pH to 7 or higher. The precipitated solid was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure.
  • Step 3 Methyl 4- (6-methoxy-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-4) ⁇ HCl Carbonyldiimidazole (5.1 g, 32 mmol) is dissolved in N, N-dimethylformamide (100 ml), and methyl 2-amino-5-methoxybenzoate (5.4 g, 30 mmol) and methyl 4-amino-N -(tert-Butoxycarbonyl) -L-phenylalananiate (8.8 g, 30 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C.
  • the obtained compound (9.6 g, 20 mmol) was dissolved in ethyl acetate, 3N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (50 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was filtered and then dried under reduced pressure to obtain the title compound (7.0 g, 4 steps 46%).
  • Example 5 Synthesis of M-5 (Step 1) 1-methyl-4-nitro-1H-imidazole-5-carboxylic acid After 5-chloro-1-methyl-4-nitro-1H-imidazole (3.21 g, 20.0 mmol) was suspended in ethanol (50 ml), potassium cyanide (3.91 g, 60.0 mmol), potassium iodide (10.0 g) , 60.0 mmol), and stirred at 70 ° C. for 16 hours. After cooling to room temperature, diethyl ether was added to the reaction solution, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Isopropyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- ⁇ [(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) carbonyl] amino ⁇ -L-phenylalaninate 1-Methyl-4-nitro-1H-imidazole-5-carboxylic acid (1.71 g, 10.0 mmol) was suspended in thionyl chloride (20 ml) and stirred at 60 ° C. for 6 hours.
  • Step 3 Isopropyl 4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (M-5) ⁇ TFA Isopropyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- ⁇ [(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) carbonyl] amino ⁇ -L-phenylalaninate (2.38 g, 5.00 mmol) in ethanol It was dissolved in (100 mL), and the reduction reaction of the nitro group was carried out with a hydrogenation reactor H-Cube (10% Pd / C catalyst, 40 ° C., hydrogen 2.0 atm, flow rate 1.0 ml / min).
  • H-Cube 10% Pd / C catalyst, 40 ° C., hydrogen 2.0 atm, flow rate 1.0 ml / min.
  • Example 6 Synthesis of M-6 (Step 1) pyridine-4-sulfonamide 4-Pyridinethiol (16.7 g, 15.0 mmol) is dissolved in concentrated hydrochloric acid (110 ml) and water (30 ml), cooled to 0 ° C., and then concentrated hydrochloric acid (200 ml) is added to manganese dioxide (300 g). Chlorine gas generated by adding at room temperature was bubbled into the reaction solution for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water (75 g), ammonia (600 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. The reaction solution was stored at 0 ° C.
  • Step 2 2-Fluoro-4-[(pyridin-4-yl-sulfonyl) amino] benzoic acid (M-6) Pyridine-4-sulfonamide (14.0 g, 90.0 mmol) and methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (14.0 g, 60.0 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (300 ml). Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (2.84 g, 3.00 mmol), XantPHOS (3.42 g, 3.00 mmol), and cesium carbonate (38.0 g, 120 mmol) were added, and 100 ° C. in the presence of nitrogen gas. For 16 hours.
  • Example 7 Synthesis of M-7 (Step 1) Methyl 4- ⁇ [(5-bromopyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate Phenylmethanethiol (80.0 g, 645 mmol) was dissolved in dehydrated tetrahydrofuran (600 ml), 60% sodium hydride (45.0 g, 1.13 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 5-Bromo-2-chloropyridine (123 g, 640 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with diethyl ether.
  • the extracts were combined, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was removed.
  • the above process was repeated, and the resulting compound (250 g, 0.90 mol) was suspended in a mixed solvent of acetic acid (2250 ml) and water (750 ml), and N-chlorosuccinimide (340 g, 2.60 mol) was added. And stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with water and extracted with methylene chloride.
  • the extracts were combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was removed.
  • the obtained compound (47.0 g, 185 mmol) and methyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate (26.0 g, 139 mmol) were suspended in methylene chloride (1000 ml), and pyridine (30 ml) was suspended. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Step 2 [6-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) pyridin-3-yl] boronic acid Methyl 4- ⁇ [(5-bromopyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (25 g, 61.7 mmol) and bis (pinacolato) diborane (18.7 g, 73.6 mmol) , N-dimethylformamide (500 ml) was dissolved.
  • Step 3 2,6-Difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-7) [6-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) pyridin-3-yl] boronic acid (11.0 g, 26.9 mmol) and 2-bromopyrimidine (9.40 g, 59.2 mmol) was dissolved in a mixed solvent of N, N-dimethylformamide (200 ml) and water (20 ml).
  • Example 8 Synthesis of M-8 (Step 1) methyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate 4-Bromo-2,6-difluorobenzoic acid (5.30 g, 23.7 mmol) was dissolved in methanol (35 ml), cooled to 0 ° C., and thionyl chloride (10 ml) was added dropwise. The reaction solution was warmed and stirred at 95 ° C. for 12 hours.
  • the obtained residue was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (80 ml) and water (30 ml), concentrated hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed.
  • Step 2 Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-iodophenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate
  • Methyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate (3.60 g, 19.2 mmol) was suspended in methylene chloride (1.5 L), 4-iodobenzenesulfonyl chloride (7.50 g, 25.0 mmol), and pyridine (6.0 ml) ) And stirred at 80 ° C. for 12 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 4N aqueous hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred for 10 min.
  • the resulting suspension was filtered.
  • the obtained solid was stirred in a mixed solvent of petroleum ether / ethyl acetate (8: 1) for 1 hour, filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (7.4 g, 85%) as a white solid.
  • Step 3 [4-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) phenyl] boronic acid Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-iodophenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (6.00 g, 13.2 mmol) and bis (pinacolato) diborane (4.00 g, 16.1 mmol) in N, N-dimethyl Dissolved in formamide (100 ml).
  • the obtained compound was dissolved in acetone (30 ml), sodium periodate (2.84 g, 13.2 mmol), ammonium acetate (1.00 g, 13.2 mmol), and water (10 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with water, and extracted with ethyl acetate (500 ml ⁇ 3). The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed.
  • the obtained residue was washed with a mixed solvent of petroleum ether / ethyl acetate (1/10) and dried under reduced pressure to give the title compound (2.5 g, 36% for 2 steps).
  • Step 4 2,6-Difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-8) [4-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) phenyl] boronic acid (3.0 g, 8.1 mmol) and 2-bromopyrimidine (4.5 g, 28 mmol) It was dissolved in a mixed solvent of N, N-dimethylformamide (100 ml) and water (10 ml).
  • Example 9 Synthesis of M-9 (Step 1) methyl 4- ⁇ [(6-chloropyridin-3-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate 6-chloropyridone-3-sulfonyl chloride (10.0 g, 47.0 mmol) is dissolved in methylene chloride (300 ml), and methyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate (7.5 g, 40 mmol) and pyridine (9.0) are dissolved. ml, 102 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was washed with water and 2N aqueous hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed. The obtained residue was recrystallized with a mixed solvent of petroleum ether / ethyl acetate (1: 2), and the precipitated solid was filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (12.0 g, 83%) as a white solid.
  • Step 2 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-9) Methyl 4- ⁇ [(6-chloropyridin-3-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (688 mg, 2.00 mmol) and 4-pyridylboronic acid (492 mg, 4.00 mmol) It was dissolved in a mixed solvent of 1,4-oxane (20 ml) and water (2.0 ml).
  • Example 10 Synthesis of M-10 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-10) Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-iodophenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (7.40 g, 16.3 mmol) was dissolved in N-methylpyrrolidone (30 ml) and copper (I) iodide (1.9 g, 9.8 mmol), potassium phosphate (8.6 g, 41 mmol), pyrrole (2.2 g, 33 mmol), and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (1.2 g, 8.2 mmol) And stirred at 145 ° C.
  • Example 11 Synthesis of M-11 (Step 1) 4-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) benzoic acid 4- (Chlorosulfonyl) benzoic acid (25.0 g, 113 mmol) and methyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate (19.0 g, 101 mmol) were dissolved in methylene chloride (500 ml) and pyridine (25.0 ml, 285 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours.
  • the obtained solid was suspended again in water, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and then extracted with ethyl acetate (100 ml ⁇ 2).
  • the extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed to give the title compound (15.0 g, 36%).
  • Step 2 4-[( ⁇ 4-[(Ethylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-11) 4-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) benzoic acid (1.5 g, 4.0 mmol) was dissolved in thionyl chloride (40 ml) and stirred at 75 ° C. for 4 hours. . The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Example 12 Synthesis of M-12 4-[( ⁇ 4-[(Cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-12) 4-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) benzoic acid (1.5 g, 4.0 mmol) was dissolved in thionyl chloride (40 ml) and stirred at 75 ° C. for 4 hours. . The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Example 13 Synthesis of M-13 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-13) Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-iodophenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (1.50 g, 3.30 mmol) is dissolved in N-methylpyrrolidone (15 ml) and copper (I) iodide (400 mg, 2.10 mmol), potassium phosphate (2.0 g, 9.4 mmol), 1,2,4-triazole (500 mg, 7.2 mmol), and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine ( 500 mg, 3.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at 145 ° C.
  • N-methylpyrrolidone 15 ml
  • Example 14 Synthesis of M-14 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-imidazol-2-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid
  • M-14 Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-iodophenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (3.0 g, 6.6 mmol) is dissolved in N, N-dimethylformamide (50 ml) to obtain copper (I) iodide (2.50 g, 13.2 mmol), palladium acetate (148 mg, 0.66 mmol) and imidazole (450 mg, 26.4 mmol) were added, and the mixture was stirred at 148 ° C.
  • reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate (150 ml ⁇ 5). The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed.
  • Example 19 Synthesis of M-19 (Step 1) 4-( ⁇ [3-Fluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) benzoic acid 4- (Chlorosulfonyl) benzoic acid (17.0 g, 76.9 mmol) and methyl 4-amino-2-fluorobenzoate (10.0 g, 59.2 mmol) were dissolved in methylene chloride (250 ml), and pyridine (15.0 ml, 171 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours.
  • the obtained solid was suspended again in water, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate (50 ml ⁇ 2).
  • the extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed to give the title compound (5.0 g, 24%).
  • Step 2 Methyl 2-fluoro-4-( ⁇ [4- (hydroxymethyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoate 4-( ⁇ [3-Fluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) benzoic acid was dissolved in 1N borane / tetrahydrofuran solution (25 ml) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 15 minutes. Water (20 ml) was slowly added dropwise to the reaction solution, and the precipitated solid was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (4.3 g, 90%).
  • Step 3 Methyl 2-fluoro-4-[( ⁇ 4-[(methylamino) methyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] benzoate
  • Methyl 2-fluoro-4-( ⁇ [4- (hydroxymethyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoate (2.80 g, 8.30 mmol) and manganese dioxide (2.90 g, 33.0 mmol) are suspended in chloroform (35 ml). Turbid and stirred at 60 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 4- ⁇ [(4- ⁇ [(tert-Butoxycarbonyl) (methyl) amino] methyl ⁇ phenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2-fluorobenzoic acid (M-19) Methyl 2-fluoro-4-[( ⁇ 4-[(methylamino) methyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] benzoate (1.7 g, 4.8 mmol) and N, N′-dimethyl-4-aminopyridine (0.20 g , 1.6 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (45 ml) and stirred at room temperature for 15 minutes.
  • reaction mixture was cooled to 5 ° C., triethylamine (1.0 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (1.1 g, 5.3 mmol) were added, and the mixture was further stirred for 20 min.
  • Example 20 Synthesis of M-20 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (3-thienyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-20) Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-iodophenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (3.00 g, 6.60 mmol) and 3-thienylboronic acid (1.70 g, 13.0 mmol) with N, N-dimethyl It was dissolved in a mixed solvent of formamide (130 ml) and water (20 ml).
  • Example 21 Synthesis of M-21 2,6-Difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-21) Methyl 4- ⁇ [(5-bromopyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (3.30 g, 8.10 mmol) and pyrimidin-5-yl-boronic acid (2.00 g, 16.3 mmol) ) was dissolved in a mixed solvent of N, N-dimethylformamide (50 ml) and water (20 ml).
  • the obtained compound (1.20 g, 3.00 mmol) was dissolved in methanol (40 ml) and tetrahydrofuran (40 ml), 6N aqueous sodium hydroxide solution (60 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 22 Synthesis of M-22 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [6- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-3-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-22) Methyl 4- ⁇ [(6-chloropyridin-3-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (1.90 g, 5.00 mmol) is dissolved in N-methylpyrrolidone (30 ml) and 1,2, 4-triazole (0.76 g, 11 mmol), copper (I) iodide (0.76 g, 4.0 mmol), potassium phosphate (3.0 g, 14 mmol), and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1, 2-Diamine (0.15 g, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 145 ° C.
  • Example 23 Synthesis of M-23 (Step 1) 5-iodopyridine-2-sulfonyl chloride Phenylmethanethiol (9.3 g, 75 mmol) was dissolved in dimethylformaldehyde (120 ml), cooled to 0 ° C., 60% sodium hydride (3.8 g, 95 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 2-Chloro-5-iodopyridine (15 g, 63 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate (200 ml ⁇ 2).
  • Step 2 Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-iodopyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate 5-Iodopyridine-2-sulfonyl chloride (5.1 g, 17 mmol) and methyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate (2.5 g, 13 mmol) were dissolved in methylene chloride (25 ml) and pyridine ( 5.0 ml) was added and stirred at room temperature for 12 hours.
  • Step 3 2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid
  • M-23 Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-iodopyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (3.0 g, 6.6 mmol) is dissolved in N-methylpyrrolidone (20 ml) and 1,2, 4-triazole (0.68 g, 9.9 mmol), copper (I) iodide (0.63 g, 3.3 mmol), potassium phosphate (2.8 g, 13 mmol), and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (0.94 g, 6.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 145 ° C.
  • Example 24 Synthesis of M-24 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [5- (1,3-thiazol-2-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-24) [6-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) pyridin-3-yl] boronic acid (5.00 g, 13.4 mmol) and 2-bromo-1,3- Thiazole (7.6 g, 47 mmol) was dissolved in a mixed solvent of N, N-dimethylformamide (100 ml) and water (40 ml).
  • Example 25 Synthesis of M-25 2,6-Difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-5-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-25) Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-iodophenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (3.0 g, 6.6 mmol) and pyrimidin-5-yl-boronic acid (0.89 g, 7.3 mmol) in N, It was dissolved in a mixed solvent of N-dimethylformamide (50 ml) and water (10 ml).
  • Example 26 Synthesis of M-26 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid
  • M-26 Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-iodophenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (3.0 g, 6.4 mmol) was dissolved in N-methylpyrrolidone (30 ml) and 1H-pyrazole (900 mg, 13.2 mmol), copper (I) iodide (0.84 g, 4.4 mmol), potassium phosphate (3.50 g, 16.5 mmol), and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.28 g, 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 145 ° C.
  • Example 27 Synthesis of M-27 (Step 1) 2,6-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 2,6-dimethylpyridine (10 g, 93 mmol), 4,4′-bis (1,1′-tert-butyl) -2′-bipyridine (1.56 g, 5.80 mmol), 4,4,4 ′, 4 ', 5,5,5', 5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane (25.4 g, 100 mmol) and (1,5-cyclooctadiene) (methoxy ) Iridium (I) dimer (1.96 g, 3.00 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (500 ml) and stirred at 65 ° C.
  • Iridium (I) dimer (1.96 g, 3.00 mmol) was dissolved in tetrahydro
  • Step 2 4-( ⁇ [4- (2,6-Dimethylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,6-difluorobenzoic acid (M-27) Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-iodophenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (29.1 g, 64.3 mmol) and 2,6-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetra Methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (18.0 g, 76.9 mmol) was dissolved in a mixed solvent of N, N-dimethylformamide (750 ml) and water (75 ml).
  • reaction solution was diluted with water (300 ml) and extracted with ethyl acetate (150 ml ⁇ 5). The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed.
  • Example 32 Synthesis of M-32 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-32) ⁇ TFA Methyl 4- ⁇ [(4-bromophenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (200 mg, 0.440 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (9.0 ml) to give 2-methylpyridine-4- Boronic acid (132 mg, 0.970 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (32.0 mg, 44.0 ⁇ mol) and 1M aqueous sodium carbonate solution (3.0 ml) were added.
  • M-32 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] sul
  • Example 33 Synthesis of M-33 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (6-methylpyridin-3-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-33) ⁇ TFA Methyl 4- ⁇ [(4-bromophenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (150 mg, 0.371 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (9.0 ml) to give 2-picoline-5-boron Acid (120 mg, 0.777 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (30.0 mg, 40.0 ⁇ mol), and 1M aqueous sodium carbonate solution (3.0 ml) were added.
  • 2-picoline-5-boron Acid 120 mg, 0.777 mmol
  • Example 34 Synthesis of M-34 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (3-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-34) ⁇ TFA Methyl 4- ⁇ [(4-bromophenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (40.0 mg, 0.100 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (4.0 ml) to give 3-picoline-4-boron Acid (30.0 mg, 0.219 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (7.30 mg, 10.0 ⁇ mol), and 1M aqueous sodium carbonate solution (1.0 ml) were added.
  • M-34 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (3-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulf
  • Example 35 Synthesis of M-35 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (3-furyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-35) Methyl 4- ⁇ [(4-bromophenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (150 mg, 0.372 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (15 ml) and 2- (furan-3- Yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (158 mg, 0.814 mmol), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (27.0 mg, 40.0 ⁇ mol) and 1M aqueous sodium carbonate solution (5.0 ml) were added.
  • II 1,4-dioxane
  • Example 36 Synthesis of M-36 (Step 1) methyl 4- ⁇ [(4-bromophenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate Methyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate (5.00 g, 26.7 mmol) is dissolved in dichloromethane (100 ml), p-bromobenzenesulfonyl chloride (7.50 g, 29.4 mmol), pyridine (6.5 ml, 80 mmol) And stirred at room temperature for 12 hours.
  • Step 2 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyridin-4-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-36) ⁇ TFA Methyl 4- ⁇ [(4-bromophenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (300 mg, 0.743 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (15 ml) and pyridine-4-boronic acid ( 200 mg, 1.63 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (30.0 mg, 40.0 ⁇ mol), and 1M aqueous sodium carbonate solution (5.0 ml) were added.
  • 1,4-dioxane 15 ml
  • pyridine-4-boronic acid 200 mg, 1.63 mmol
  • the solution was degassed under reduced pressure, replaced with argon gas, and stirred at 85 ° C. for 3 hours. After stirring, the solvent was distilled off, and the resulting residue was suspended in methanol (3.0 ml). The suspension was filtered and the solvent was distilled off from the resulting residue. Tetrahydrofuran (4.0 ml), water (1.0 ml) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.0 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours.
  • Example 37 Synthesis of M-37 2,6-Difluoro-4-( ⁇ [4- (2-fluoropyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-37) ⁇ TFA Methyl 4- ⁇ [(4-bromophenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (150 mg, 0.371 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (9.0 ml) to give 2-fluoropyridine-4- Boronic acid (110 mg, 0.777 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (30.0 mg, 40.0 ⁇ mol), 1M aqueous sodium carbonate solution (3.0 ml) were added.
  • 2-fluoropyridine-4- Boronic acid 110 mg, 0.777 mmol
  • Example 38 Synthesis of M-38 4-[( ⁇ 4- [1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-38 ) Methyl 4- ⁇ [(4-bromophenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (150 mg, 0.371 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (9.0 ml) to give 2-fluoropyridine-4- Boronic acid (110 mg, 0.777 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (30.0 mg, 40.0 ⁇ mol), 1M aqueous sodium carbonate solution (3.0 ml) were added.
  • M-38 Methyl 4- ⁇ [(4-bromoph
  • Example 39 Synthesis of A-1 and B-1 (Step 1) Methyl N- ⁇ 2-fluoro-4-[(pyridin-4-yl-sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -4- (1-methyl -2,4-Dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-1) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2-fluoro-4-[(pyridin-4-yl-sulfonyl) amino] benzoic acid (M-6) (69.0 mg, 0.234 mmol) was suspended in methylene chloride (2.0 ml) and HATU (
  • Step 2 N- ⁇ 2-Fluoro-4-[(pyridin-4-yl-sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4 -d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-1) ⁇ 2TFA Methyl N- ⁇ 2-fluoro-4-[(pyridin-4-yl-sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] To a TFA salt (60.0 mg, 70.0 ⁇ mol) of pyrimidine-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-1) was added 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml) and water (2.0 ml).
  • Example 40 Synthesis of A-2 and B-2 (Step 1) methyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] Amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-2) ⁇ 2TFA Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-2) (80 mg, 0.24 mmol), 2,6 -Difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-7) (103 mg, 0.240 mmol) was suspended in methylene chloride (2.0 ml).
  • Step 2 N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6- Dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-2) ⁇ 2TFA Methyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3 , 6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-2) in TFA salt (60.0 mg, 66.0 ⁇ mol) in 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml), water (2.0 ml) And stirred at 80
  • Example 41 Synthesis of A-3 and B-3 (Step 1) methyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-3) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-8) (90.0 mg, 0.230 mmol
  • Step 2 N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1, 4-Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-3) ⁇ 2TFA Methyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-3) TFA salt (80 mg, 84 ⁇ mol) in 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml),
  • Example 42 Synthesis of A-4 and B-4 (Step 1) Methyl N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-4) ⁇ 3TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-9) (90.0 mg, 0.230 mmol
  • Step 2 N- ⁇ 4-[(2,4′-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1, 4-Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-4) ⁇ 3TFA Methyl N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-4) TFA salt (85 mg, 79 ⁇ mol) in 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml),
  • Example 43 Synthesis of A-5 and B-5 (Step 1) methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino ) Benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-5) ⁇ TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-10) (87.0 mg, 0.
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo -1,4-Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-5) ⁇ TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1, 4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-5) in TFA salt (80 mg, 85 ⁇ mol) in 4N hydrochloric acid / dioxane solution
  • Example 44 Synthesis of A-6 (Step 2) N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(ethylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3- Methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-6) Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-2) (100 mg, 0.290 mmol), 4- [ ( ⁇ 4-[(Ethylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-11) (111 mg, 0.290 mmol) was suspended in methylene chloride (2.0 ml) and HATU
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system).
  • the resulting white solid was converted to 4N hydrochloric acid / dioxane solution (3.0 ml), water (2.0 ml). ) And stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system) to give the title compound (80.0 mg, 42%) as a white solid.
  • Example 45 Synthesis of A-7 and B-7 (Step 1) Methyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluoro Benzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-7) Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-2) (77.0 mg, 0.230 mmol), 4- [ ( ⁇ 4-[(Cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-12) (75.0 mg, 0.190 mmol) was suspended in methylene chloride (
  • Step 2 N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo- 3,6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-7) Methyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6 -Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-7) TFA salt (60 mg, 88 ⁇ mol) was added 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml) and water (2.0 m
  • Example 46 Synthesis of A-8 (Step 2) N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (6-methoxy -1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-8) ⁇ 2TFA Methyl 4- (6-methoxy-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-3) (100 mg, 0.220 mmol), 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-8) (65.0 mg
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system).
  • the resulting compound was converted to 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml), water (2.0 ml). And stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system) to obtain the TFA salt of the title compound (18.0 mg, 2 steps 11%) as a white solid. .
  • Example 47 Synthesis of A-9 and B-9 (Step 1) methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl ) Phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- [6- (dimethylamino) -1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl] -L-phenylalaninate (B-9) ⁇ 2TFA Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (80.0 mg, 0.170 mmol), 2,6-difluoro-4- ( ⁇ [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-13) (65.0 mg, 0.170
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- [6- ( Dimethylamino) -1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl] -L-phenylalanine (A-9) ⁇ 2TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- [6- (dimethylamino) -1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl] -L-phenylalaninate (B-9) in TFA salt (80 mg, 92 ⁇ mol
  • Example 48 Synthesis of A-10 and B-10 (Step 1) methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-imidazol-2-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino ) Benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-10) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-imidazol-2-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-14)
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-imidazol-2-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo -1,4-Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-10) ⁇ 2TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-imidazol-2-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1, 4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (A-10) in TFA salt (100 mg, 0.110 mmol) in 4N hydrochloric acid /
  • Example 49 Synthesis of A-11 (Step 2) N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-11) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-32) (93.0 mg,
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system).
  • the resulting compound was converted to 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml), water (2.0 ml). And stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • purification was conducted by reversed-phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system) to obtain the TFA salt (40.0 mg, 18%) of the title compound as a white solid.
  • Example 50 Synthesis of A-12 and synthesis of B-12 (Step 1) Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (6-methylpyridin-3-yl) phenyl] Sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B- 12) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (75.0 mg, 0.180 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (6-methylpyridin-3-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-33)
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (6-methylpyridin-3-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4- Dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-12) ⁇ 2TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (6-methylpyridin-3-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1 , 4-Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-12) in TFA salt (50.0 mg, 52.0 ⁇ mol) in 4N hydrochloric acid / diox
  • Example 51 Synthesis of A-13 and B-13 (Step 1) Isopropyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl ) Phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (6-methoxy-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B- 13) ⁇ TFA Isopropyl 4- (6-methoxy-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-4) (82.0 mg, 0.200 mmol) 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (6-methoxy -1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-13) ⁇ TFA Isopropyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (6-methoxy-1- Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-13) in TFA salt (20.0 mg, 26.0 ⁇ mol) in 4N hydrochloric
  • Example 52 Synthesis of A-14 and B-14 (Step 1) Methyl N- ⁇ 2-fluoro-4-[( ⁇ 4-[(methylamino) methyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ - 4- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-14) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 4- ⁇ [(4- ⁇ [(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] methyl ⁇ phenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2-fluorobenzoic acid (M-19
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, trifluoroacetic acid (2.0 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system) to give the TFA salt (120 mg, 58%) of the title compound as a white solid.
  • Step 2 N- ⁇ 2-fluoro-4-[( ⁇ 4-[(methylamino) methyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4 -Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-14) ⁇ 2TFA Methyl N- ⁇ 2-fluoro-4-[( ⁇ 4-[(methylamino) methyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [ 3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-14) in TFA salt (100 mg, 0.110 mmol), 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 m
  • Example 53 Synthesis of A-15 and B-15 (Step 1) methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-thienyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl]- 4- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-15) ⁇ TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-thienyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-20) (91.0 mg, 0.234 mmol)
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-thienyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4 -Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-15) ⁇ TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-thienyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [ 3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-15) in TFA salt (130 mg, 0.150 mmol) in 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 m
  • Example 54 Synthesis of A-16 (Step 2) N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-16) ⁇ 3TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-21) (99.0 mg,
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system).
  • a 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml) and water (2.0 ml) were added to the obtained compound, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system) to obtain the TFA salt (150 mg, 62%) of the title compound as a yellow solid.
  • Example 55 Synthesis of A-17 and B-17 (Step 1) Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [6- (1H-1,2,4-triazol-1-yl ) Pyridin-3-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L -Phenylalaninate (B-17) ⁇ 3TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [6- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-3-yl] s
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [6- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-3-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-17) ⁇ 3TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [6- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-3-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1- TFA salt of methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-17) (130
  • Example 56 Synthesis of A-18 and B-18 (Step 1) methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl ) Pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B- 18) ⁇ 2TFA Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-2) (80.0 mg, 0.240 mmol), 2,6 -Difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-23) (91.0 mg, 0.240 mmol
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3-Methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-18) ⁇ 2TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3- Methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-18) in TFA salt (38 mg, 49 ⁇ mol) in 4N hydrochloric acid / diox
  • Example 57 Synthesis of A-19 and B-19 (Step 1) methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl ) Pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L -Phenylalaninate (B-19) ⁇ 3TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sul
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-19) ⁇ 3TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1- TFA salt of methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-19) (25.0
  • Example 58 Synthesis of A-20 and B-20 (Step 1) Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl ) Phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-20) ⁇ TFA Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-2) (80.0 mg, 0.240 mmol), 2,6 -Difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-15) (91.0 mg, 0.240 mmol) in methylene chlor
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3-methyl -2,6-Dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-20) ⁇ TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3-methyl-2, 6-Dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-20) in TFA salt (50 mg, 75 ⁇ mol) in 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml) , Water (2.0 ⁇
  • Example 59 Synthesis of A-21 (Step 2) N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1,3-thiazol-2-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) Benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-21) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (98.0 mg, 0.230 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1,3-thiazol-2-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system).
  • the resulting compound was mixed with 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml), water (2.0 ml ) And stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system) to give the TFA salt (18.6 mg, 2 steps 8%) of the title compound.
  • Example 60 Synthesis of A-22 and B-22 (Step 1) methyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-5-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-Methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-22) ⁇ TFA Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-2) (80.0 mg, 0.240 mmol), 2,6 -Difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-5-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-25) (94.0 mg, 0.240 mmol) was suspended in methylene chloride (2.0 ml) and HATU (137 mg,
  • Step 2 N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-5-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3, 6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-22) ⁇ TFA Methyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-5-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydro To the TFA salt of pyrimidine-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-22) (60 mg, 76 ⁇ mol) was added 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml) and water (2.0 ml).
  • Example 61 Synthesis of A-23 and B-23 (Step 1) methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2H-1,2,3-triazol-2-yl ) Phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-23) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino)
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl -2,4-Dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-23) ⁇ 2TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2, 4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-23) TFA salt (100 mg, 0.120 mmol) with 4N hydroch
  • Example 62 Synthesis of A-24 and B-24 (Step 1) methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino ) Benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-24) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-26)
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo -1,4-Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-24) ⁇ 2TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1, 4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-24) in TFA salt (100 mg, 0.110 mmol) was added to 4N hydrochloric acid /
  • Example 63 Synthesis of A-25 (Step 2) N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-Methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-25) ⁇ 2TFA Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-2) (100 mg, 0.290 mmol), 2,6 -Difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-21) (124 mg, 0.290 mmol) was suspended in methylene chloride (2.0 ml).
  • HATU 165 mg, 0.440 mmol
  • diisopropylethylamine (0.202 ml, 1.16 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system).
  • a 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml) and water (2.0 ml) were added to the obtained compound, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • Example 64 Synthesis of A-26 and B-26 (Step 1) methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino ) Benzoyl] -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-26) Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-2) (73.0 mg, 0.220 mmol), 2,6 -Difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-10) (69.0 mg, 0.180 mmol) was suspended in methylene chloride (2.0 ml
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3-methyl-2,6-dioxo -3,6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-26) Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3, 6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-26) in TFA salt (50 mg, 75 ⁇ mol), 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml), water (2.0 ml) And stirred at 80 ° C.
  • Example 65 Synthesis of A-27 and B-27 (Step 1) Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ Amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-27) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (43.0 mg, 0.100 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4- Dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-27) ⁇ 2TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1 , 4-Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-27) in TFA salt (15.0 mg, 15.5 ⁇ mol) and 4N hydrochloric acid / di
  • Example 66 Synthesis of A-28 and B-28 (Step 1) Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-furyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl]- 4- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-28) ⁇ TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (122 mg, 0.286 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-furyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-35) (100 mg, 0.264
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-furyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4 -Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-28) ⁇ TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-furyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [ 3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-28) in TFA salt (20.0 mg, 24.0 ⁇ mol), 4N hydrochloric acid / dioxane solution (4.0 ml)
  • Example 67 Synthesis of A-29 and B-29 (step 1) methyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyridin-4-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-29) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (235 mg, 0.550 mmol), 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyridin-4-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-36) (195 mg, 0.500
  • Step 2 N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyridin-4-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1, 4-Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-29) ⁇ 2TFA Methyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyridin-4-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-29) in TFA salt (50.0 mg, 52.4 ⁇ mol), 4N hydrochloric acid / dioxane solution (4.0 m
  • Example 68 Synthesis of A-30 and B-30 (Step 1) methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-fluoropyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ Amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-30) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.234 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-fluoropyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-fluoropyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4- Dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-30) ⁇ 2TFA Methyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-fluoropyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1 , 4-Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-30) in TFA salt (20.0 mg, 20.6 ⁇ mol) and 4N hydrochloric acid
  • Example 69 Synthesis of A-31 and B-31 (Step 1) methyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4- [1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine -4-yl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidine-3 (2H ) -Yl) -L-phenylalaninate (B-31) ⁇ TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (141 mg, 0.330 mmol), 4-[( ⁇ 4- [1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3,6-t
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1- Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-31) ⁇ 2TFA Methyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4- [1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ TFA salt of -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl)
  • Example 70 Synthesis of A-32 and B-32 (Step 1) Methyl N- [4-( ⁇ [4- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2 , 6-Difluorobenzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B- 32) ⁇ 2TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (64.0 mg, 75.0 ⁇ mol), 4-( ⁇ [4- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,6-diflu
  • Step 2 N- [4-( ⁇ [4- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,6-difluorobenzoyl] -4- (1-methyl-2, 4-Dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-32) ⁇ 2TFA Methyl N- [4-( ⁇ [4- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,6-difluorobenzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo 1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-32) in TFA salt (20.0 mg, 20.6 ⁇ mol) in 4N hydro
  • Example 71 Synthesis of A-33 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl -2,4-Dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-33) ⁇ 3TFA Methyl 4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-1) (100 mg, 0.230 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 4N hydrochloric acid / dioxane solution (4.0 ml) and water (1.0 ml) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 6 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system) to obtain the TFA salt (63.0 mg, 29%) of the title compound as a white solid.
  • Example 72 Synthesis of A-34 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3-methyl -2,6-Dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-34) ⁇ 2TFA Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-2) (100 mg, 0.290 mmol), 2,6 -Difluoro-4-( ⁇ [5- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-29) (133 mg, 0.319 mmol) It suspended in the
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 4N hydrochloric acid / dioxane solution (4.0 ml) and water (1.0 ml) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 6 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system) to obtain the TFA salt (78.0 mg, 35%) of the title compound as a white solid.
  • Example 73 Synthesis of A-35 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3-methyl -2,6-Dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-35) ⁇ 2TFA Methyl 4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-2) (100 mg, 0.290 mmol), 2,6 -Difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-28) (133 mg, 0.319 mmol) It suspended in
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 4N hydrochloric acid / dioxane solution (4.0 ml) and water (1.0 ml) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 6 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system) to obtain the TFA salt (62.0 mg, 28%) of the title compound as a white solid.
  • Example 74 Synthesis of A-36 and B-36 (Step 1) Isopropyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ Amino) benzoyl] -4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (B-36) ⁇ TFA Isopropyl 4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (M-5) (99.9 mg, 0.200 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-32) (80.9 mg,
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3,7-dimethyl-2, 6-Dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalanine (A-36) ⁇ TFA Isopropyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo -2,3,6,7-Tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (B-36) in TFA salt (19.8 mg, 22.3 ⁇ mol) in 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 m
  • Example 75 Synthesis of A-37 and B-37 (Step 1) Isopropyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyridin-4-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (B-37) ⁇ TFA Isopropyl 4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (M-5) (49.9 mg, 0.100 mmol), 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyridin-4-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-36) (39.0 mg, 0.100 mmol) in
  • Step 2 N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyridin-4-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo- 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalanine (A-37) ⁇ TFA Isopropyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyridin-4-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3 , 6,7-Tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (B-37) in TFA salt (7.4 mg, 8.5 ⁇ mol) in 4N hydrochloric acid / dioxane solution (1.0 ml), water (2.0
  • Example 76 Synthesis of A-38 and B-38 (Step 1) Isopropyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino ) Benzoyl] -4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (B-38) Isopropyl 4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (M-5) (99.9 mg, 0.200 mmol), 2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-10) (75.7 mg, 0.200 mmol)
  • Step 2 N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3,7-dimethyl-2,6 -Dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalanine (A-38) Isopropyl N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo- 2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (B-38) (27.8 mg, 32.3 ⁇ mol) in 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml), water (4.0 ml)
  • Example 77 Synthesis of A-39 and B-39 (Step 1) Isopropyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (B-39) ⁇ TFA Isopropyl 4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (M-5) (99.9 mg, 0.200 mmol), 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-8) (78.3 mg, 0.200 mmol) in
  • Step 2 N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo- 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalanine (A-39) ⁇ TFA Isopropyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3 , 6,7-Tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (B-39) in TFA salt (28.4 mg, 32.5 ⁇ mol) in 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 ml), water (4.0
  • Example 78 Synthesis of A-40 and B-40 (Step 1) Isopropyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluoro Benzoyl ⁇ -4- (6-methoxy-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-40) Isopropyl 4- (3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl) -L-phenylalaninate (M-4) (105 mg, 0.200 mmol), 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-12) (79.
  • Step 2 N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (6-methoxy-1-methyl-2, 4-Dioxo-1,4-dihydroquinazoline-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-40) Isopropyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (6-methoxy-1-methyl-2,4-dioxo -1,4-Dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-40) (24.2 mg, 30.6 ⁇ mol) with 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0
  • Example 79 Synthesis of C-1 Isopropyl N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-1) ⁇ 3TFA N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [ 3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-4) (30.0 mg, 28.4 ⁇ mol) was dissolved in 4N hydrochloric acid / diox
  • Example 80 Synthesis of C-2 2-hydroxyethyl N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1, 4-Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-2) ⁇ 3TFA N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [ The title compound was obtained by using the same method as described above for 3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-4).
  • Example 81 Synthesis of C-3 2- (Diethylamino) ethyl N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo- 1,4-Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-3) ⁇ 4TFA N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [ The title compound was obtained by using the same method as described above for 3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-4).
  • Example 82 Synthesis of C-4 Isobutyl N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-4) ⁇ 3TFA N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [ The title compound was obtained by using the same method as described above for 3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-4).
  • Example 83 Synthesis of C-5 Cyclohexylmethyl N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4- Dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-5) ⁇ 3TFA N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [ The title compound was obtained by using the same method as described above for 3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-4).
  • Example 84 Synthesis of C-6 Tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2 , 4-Dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-6) ⁇ 3TFA N- ⁇ 4-[(2,4'-bipyridin-5-yl-sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [ The title compound was obtained by using the same method as described above for 3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-4).
  • Example 85 Synthesis of C-7 Isopropyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3 , 6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-7) ⁇ 2TFA N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3, The title compound was obtained in the same manner as described above for 6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-2).
  • Example 86 Synthesis of C-8 2-hydroxyethyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6- Dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-8) ⁇ 2TFA N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3, The title compound was obtained in the same manner as described above for 6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-2). MS (ESI) m / z 708 (M + H) +
  • Example 87 Synthesis of C-9 Isobutyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3 , 6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-9) ⁇ 2TFA N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3, The title compound was obtained in the same manner as described above for 6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-2).
  • Example 88 Synthesis of C-10 Cyclohexylmethyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo- 3,6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-10) ⁇ 2TFA N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3, The title compound was obtained in the same manner as described above for 6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-2).
  • Example 89 Synthesis of C-11 Tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3 -Methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-11) ⁇ 2TFA N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3, The title compound was obtained in the same manner as described above for 6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-2).
  • Example 90 Synthesis of C-12 Ethyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6 -Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-12) N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6- The title compound was obtained by using the same method as described above for dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-7).
  • Example 91 Synthesis of C-13 Isopropyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6 -Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-13) N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6- The title compound was obtained by using the same method as described above for dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-7).
  • Example 92 Synthesis of C-14 2-hydroxyethyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo- 3,6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-14) N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6- The title compound was obtained by using the same method as described above for dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-7).
  • Example 93 Synthesis of C-15 2- (Diethylamino) ethyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6- Dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-15) ⁇ TFA N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6- The title compound was obtained by using the same method as described above for dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-7).
  • Example 94 Synthesis of C-16 Isobutyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6 -Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-16) N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6- The title compound was obtained by using the same method as described above for dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-7).
  • Example 95 Synthesis of C-17 Cyclohexylmethyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3, 6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-17) N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6- The title compound was obtained by using the same method as described above for dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-7).
  • Example 96 Synthesis of C-18 Tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl -2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (C-18) N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6- The title compound was obtained by using the same method as described above for dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-7).
  • Step 2 Methyl 3- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (tert-butoxycarbonyl) -L-alaninate After heating zinc (24.0 g, 0.360 mol) at 200 ° C for 30 minutes and cooling to room temperature three times, dibromoethane (3.40 g, 18.2 mmol) in N, N'-dimethylformamide solution (50 ml) ) was added. The operation of heating the obtained reaction mixture to 90 ° C. and then cooling to room temperature was repeated twice, chlorotrimethylsilane (0.400 g, 3.64 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 3 Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -3- ⁇ 5-[(diphenylmethylene) amino] pyridin-2-yl ⁇ -L-alaninate Methyl 3- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (tert-butoxycarbonyl) -L-alaninate (15.0 g, 40.0 mmol) and BINAP (1.58 g, 2.40 mmol) in toluene (150 ml) Dissolved in.
  • Step 4 Methyl 3- (5-aminopyridin-2-yl) -N- (tert-butoxycarbonyl-L-alaninate Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -3- ⁇ 5-[(diphenylmethylene) amino] pyridin-2-yl ⁇ -L-alaninate (14.6 g, 32.0 mmol) and palladium hydroxide on carbon (5.0 g, 7.0 mmol) ) was suspended in methanol (100 ml), ammonium formate (2.0 g, 32 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hr. After the reaction solution was filtered, the solvent was removed under reduced pressure.
  • Step 5 Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -3- [5- (2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridine-2 -Il] -L-alaninate
  • Methyl 3-aminoisonicotinate (4.80 g, 32.0 mmol) and diisopropylethylamine (8.20 g, 64.0 mmol) were dissolved in methylene chloride (100 ml), and triphosgene (3.10 g, 10.6 mmol) in methylene chloride (20 ml) was added and stirred at 0 ° C. for 3 hours.
  • Step 6 Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl ) Pyridin-2-yl] -L-alaninate Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -3- [5- (2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl]- L-alaninate (7.6 g) was dissolved in N, N′-dimethylformamide (60 ml), an aqueous solution (4.0 ml) of potassium carbonate (0.60 g, 4.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Step 7 Methyl 3- [5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-ddihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl]- L-alaninate (M-39) Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridine-2 -Nyl] -L-alaninate (6.00 g, 13.2 mmol) was added 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 3- (5-Bromopyridin-2-yl) -1-methylpyrido [3,4-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
  • Methyl 3-( ⁇ [(5-bromopyridin-2-yl) amino] carbonyl ⁇ amino) isonicotinate (6.20 g, 17.7 mmol) is dissolved in N, N'-dimethylformamide (60 ml) to give potassium carbonate
  • An aqueous solution (4.0 ml) of (600 mg, 4.34 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Step 4 Methyl 3- [6- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-3-yl] -L -Alaninate (M-40) Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -3- [6- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridine-3 To -yl] -L-alaninate (300 mg, 0.659 mmol) was added 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (5.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3,4-dimethyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate 1,6-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (1.3 g, 9.3 mmol) and methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (dihydroxyboryl) -L-phenylalaninate ( 2.0 g, 6.2 mmol) was dissolved in methylene chloride (500 ml), and copper (II) acetate (3.0 g, 15 mmol) and triethylamine (6.0 ml) were added and stirred at room temperature for 2.5 days.
  • methylene chloride 500 ml
  • copper (II) acetate 3.0 g, 15 mmol
  • triethylamine 6.0 ml
  • Step 3 Methyl 4- (3,4-dimethyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-42) Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3,4-dimethyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (250 mg, 0.599 mmol) was added 3N hydrochloric acid / ethyl acetate (5.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4-isopropyl-3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalani Nate 6-isopropyl-1-methylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (1.5 g, 8.9 mmol) and methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (dihydroxyboryl) -L-phenylalani Nate (1.5 g, 4.6 mmol) was dissolved in methylene chloride (50 ml), copper (II) acetate (3.0 g, 15 mmol) and triethylamine (3.0 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 days.
  • methylene chloride 50 ml
  • copper (II) acetate 3.0 g, 15 mmol
  • Step 3 Methyl 4- (4-Isopropyl-3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (M-43) Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4-isopropyl-3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (352 mg , 0.790 mmol) was added 3N hydrochloric acid / ethyl acetate (10.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 102 Synthesis of M-44 (Step 1) methyl 3- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (tert-butoxycarbonyl) -L-alaninate After heating zinc (130 g, 2.00 mol) at 200 ° C for 30 minutes and cooling to room temperature three times, dibromoethane (10.0 ml, 0.11 mol) in N, N'-dimethylformamide (350 ml) ) was added. The operation of heating the obtained reaction mixture to 90 ° C. and then cooling to room temperature was repeated twice, chlorotrimethylsilane (3.00 ml, 23.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 2 (6- ⁇ (2S) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-methoxy-3-oxopropyl ⁇ pyridin-3-yl) boronic acid
  • Methyl 3- (5-bromopyridin-2-yl) -N- (tert-butoxycarbonyl) -L-alaninate (55.0 g, 153 mmol) and bis (pinacolato) diborane (58.5 g, 230 mmol) in N , N′-dimethylformamide (1.0 L), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (5.60 g, 7.68 mmol) and potassium acetate (45.1 g, 461 mol) was added, and the mixture was stirred at 95 ° C.
  • the obtained compound was dissolved in acetone (700 ml), sodium periodate (71.0 g, 330 mmol), ammonium acetate (25.0 g, 330 mmol) and water (300 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 55 hours. did.
  • the reaction solution was filtered, the solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with water.
  • Example 103 Synthesis of M-45 (Step 1) Isopropyl L-tyrosinate L-tyrosine (100 g, 552 mmol) was dissolved in 2-propanol (1.00 L), concentrated sulfuric acid (60 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous hydrogen carbonate solution was added to the residue and stirred, and the obtained solid was filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (129 g, 85%) as a white solid.
  • Step 3 Isopropyl N- (tert-butoxycarbonyl) -O-[(trifluoromethyl) sulfonyl] -L-tyrosinate Isopropyl N- (tert-butoxycarbonyl) -L-tyrosinate (170 g, 526 mmol) dissolved in methylene chloride (1.2 L), cooled to 0 ° C., and trifluoromethanesulfonic anhydride (148 g, 526 mmol) And pyridine (200 ml) were added dropwise and stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water (800 ml), washed with 0.5 N aqueous sodium hydroxide solution (800 ml), water (800 ml), 1 N hydrochloric acid (800 ml) and saturated brine, and washed with anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent was removed under reduced pressure to obtain the title compound (214 g, 89%).
  • Step 4 Isopropyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -L-phenylalaninate Isopropyl N- (tert-butoxycarbonyl) -O-[(trifluoromethyl) sulfonyl] -L-tyrosinate (230 g, 505 mmol) and bis (pinacolato) diborane (192 g, 758 mmol) in N, N Dissolved in '-dimethylformamide (1.0 L), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (18.5 g, 25.3 mmol) and potassium acetate (149 g, 1.52 mol) And stirred at 95 ° C.
  • Step 5 Isopropyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (dihydroxyboryl) -L-phenylalaninate Isopropyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -L-phenylalaninate (71.4 g, 165 mmol) It melt
  • Step 7 Isopropyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3,5-dimethyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate 1,5-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (15.0 g, 107 mmol) and methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (dihydroxyboryl) -L-phenylalaninate ( 37.6 g, 107 mmol) was dissolved in methylene chloride (500 ml), copper (II) acetate (19.5 g, 107 mmol) and triethylamine (40 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • methylene chloride 500 ml
  • Example 104 Synthesis of M-46 (step 1) 4-bromo-2,5-difluorobenzoic acid 1,4-Dibromo-2,5-difluorobenzene (51.2 g, 188 mmol) was dissolved in 1,2-diethoxyethane (400 ml), and 2.5 M n-butyllithium / hexane solution (in the presence of nitrogen gas) 76.0 ml, 190 mmol) was slowly added dropwise at -78 ° C. The reaction solution was stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes, dry ice was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. After gradually warming to room temperature, water (200 ml) was added to the reaction solution.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous sodium carbonate solution (200 ml ⁇ 2).
  • the resulting aqueous layers were combined and acidified with 1 N hydrochloric acid, and the precipitated yellow solid was filtered and dried. This gave the title compound (30.0 g, 67%).
  • the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained compound was dissolved in water (30 ml) and tetrahydrofuran (80 ml), concentrated hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the precipitated solid was filtered to obtain a white solid.
  • the filtrate was also concentrated under reduced pressure until a white solid precipitated, and the resulting solid was filtered, combined with the white solid, and dried to give the title compound (9.8 g, 2 steps 53%).
  • Step 5 2,5-Difluoro-4-[(phenylsulfonyl) amino] benzoic acid
  • M-46 Methyl 2,5-difluoro-4-[(phenylsulfonyl) amino] benzoate (21.0 g, 64.2 mmol) was dissolved in a saturated aqueous lithium hydroxide solution and stirred at room temperature for 30 minutes. 8N hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust to pH ⁇ 6.0, and the resulting white solid was filtered and dried to obtain the title compound (19.2 g, 95%).
  • Step 2 Methyl 2-fluoro-4-[(2-furylsulfonyl) amino] benzoate
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 104 (Step 4) against furan-2-sulfonyl chloride and methyl 4-amino-2-fluorobenzoate.
  • Example 107 Synthesis of M-49 (Step 1) methyl 2,5-difluoro-4-[(2-furylsulfonyl) amino] benzoate Methyl 4-amino-2,5-difluorobenzoate (1.40 g, 7.48 mmol) ⁇ see Example 104 (Step 3)> and furan-2-sulfonyl chloride (3.00 g, 18.0 mmol) ⁇ Example 106 (Step In contrast to 1)>, the title compound (800 mg, 34%) was obtained as a gray solid using the same method as in Example 104 (Step 4).
  • Example 108 Synthesis of M-50 (step 1) 4- ⁇ [(4-acetylphenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,5-difluorobenzoic acid (M-50) 4-acetylbenzenesulfonyl chloride (700 mg, 3.21 mmol), methyl 4-amino-2,5-difluorobenzoate (600 mg, 3.21 mmol) in dichloromethane (10 ml) and pyridine (5.2 ml) overnight at room temperature Stir. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 109 Synthesis of M-51 (Step 1) methyl 2-fluoro-4-[(pyridin-2-ylsulfonyl) amino] benzoate 4-Pyridinethiol (16.7 g, 15.0 mmol) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (110 ml) and water (30 ml), cooled to 0 ° C., and then chlorine gas was injected for 1 hour. The reaction solution was poured onto ice (80.0 g), and then sodium bicarbonate was added to neutralize slowly. Extract the solution with methylene chloride (150 ml x 3) while cooling the solution to 5-10 ° C, combine the extracts, dry over anhydrous sodium sulfate, and cool to 5-10 ° C. Removed.
  • methylene chloride 150 ml x 3
  • Step 2 2-Fluoro-4-[(pyridin-2-ylsulfonyl) amino] benzoic acid (M-51) Using the same method as in Example 104 (Step 5) against methyl 2-fluoro-4-[(pyridin-2-ylsulfonyl) amino] benzoate (12.0 g, 38.7 mmol), the title compound (M- 51) (10.5 g, 92%).
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane, washed with 2N hydrochloric acid, water, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained product was dissolved in ethanol (5.0 ml) and DMF (5.0 ml), 10% Pd / C (50 mg) was added, and the mixture was stirred overnight at 3 atm under a hydrogen atmosphere. After filtration through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, tetrahydrofuran (5.0 ml) and water (1.0 ml) were added, 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.0 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr.
  • Example 111 Synthesis of M-53 (Step 1) 2-Fluoro-4- ⁇ [(3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-53 ) 3-Oxo-indan-5-sulfonyl chloride (500 mg, 2.17 mmol), 4-amino-2-fluorobenzenecarboxylic acid (336 mg, 2.17 mmol) in dichloromethane (10 ml) and pyridine (5.2 ml) at room temperature For 12 hours.
  • Example 112 Synthesis of M-54 (Step 1) 2-Ethoxybenzenesulfonyl chloride Tetramethylethylenediamine (15.2 ml, 101 mmol) is dissolved in diethyl ether (200 ml). After cooling to 0 ° C, n-butyllithium (2.5 mol / l, 40.0 ml, 100 mmol) is added and stirred for 5 minutes. did.
  • Step 2 Methyl 4- ⁇ [(2-ethoxyphenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate
  • Step 4 Methyl 4- ⁇ [(2-ethoxyphenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate
  • Step 4 was performed on methyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate (1.00 g, 5.34 mmol) and 2-ethoxybenzenesulfonyl chloride (3.00 g, 13.6 mmol). Used to give the title compound (1.4 g, 71%).
  • Step 3 4- ⁇ [(2-Ethoxyphenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoic acid (M-54) Using the same method as Example 104 (Step 5) for methyl 4- ⁇ [(2-ethoxyphenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoate (1.40 g, 3.77 mmol), the title compound (M-54) (1.05 g, 78%) was obtained as a yellow solid.
  • Example 113 Synthesis of M-55 (Step 1) Methyl 2,6-difluoro-4-[[4- (2-furyl) phenyl] sulfonylamino] benzoate Methyl 2,6-difluoro-4-[(4-iodophenyl) sulfonylamino] benzoate ⁇ see Example 8 (Step 2)> (1.50 g, 3.31 mmol) and 2-furylboronic acid (556 mg, 4.97 mmol) In the same manner as in Example 20, the title compound (1.00 g, 77%) was obtained as a brown solid.
  • Step 2 2,6-Difluoro-4-[[4- (2-furyl) phenyl] sulfonylamino] benzoic acid (M-55) Methyl 2,6-difluoro-4-[[4- (2-furyl) phenyl] sulfonylamino] benzoate ⁇ see (Step 1)> (1.00 g, 2.50 mmol) and Example 104 (Step 5) Using a similar method, the title compound (839 mg, 88%) was obtained as a white solid.
  • Example 114 Synthesis of M-56 (Step 1) 2,6-difluoro-4- ⁇ [(6'-methyl-3,3'-bipyridin-6-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-56 ) Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-iodopyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (52 mg, 0.11 mmol) ⁇ see Example 120 (Step 3)>, 2-methyl-pyridine- 5-boronic acid (34 mg, 0.22 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (8 mg, 0.011 mmol), 1,4-dioxane (4.0 ml), 1N aqueous sodium bicarbonate solution (1.0 ml) were added in that order, and the reaction The solution was degassed and stirred at 80 degrees overnight.
  • M-56 Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-iodopyr
  • Example 115 Synthesis of M-57 (Step 1) methyl 4-[( ⁇ 4-[(ethylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoate 4-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) benzoic acid (1.5 g, 4.0 mmol) ⁇ see Example 11 (Step 1)> was thionyl chloride (40 ml). In addition, the mixture was stirred at 75 ° C for 4 hours.
  • Example 116 Synthesis of M-58 (Step 1) methyl 5-amino-3-fluoropyridine-2-carboxylate
  • Step 1 methyl 5-amino-3-fluoropyridine-2-carboxylate
  • Step 2 use the same method as in Example 104 (Step 1), (Step 2), (Step 3) to give the title The compound (19.0 g, 49% 3 steps) was obtained.
  • Step 2 methyl 5- ⁇ [(5-bromopyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ -3-fluoropyridine-2-carboxylate
  • Methyl 5-amino-3-fluoropyridine-2-carboxylate (5.30 g, 31.2 mmol) and 5-bromopyridine-2-sulfonyl chloride (12.0 g, 46.8 mmol) ⁇ see Example 7 (Step 1)> was dissolved in methylene chloride (350 ml), pyridine (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Step 4 3-Fluoro-5- ⁇ [(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ pyridine-2-carboxylic acid (M-58) [6-( ⁇ [5-Fluoro-6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl] amino ⁇ sulfonyl) pyridin-3-yl] boronic acid (4.80 g, 13.5 mmol) and 2-bromopyrimidine (4.30 g, 27.0 mmol) was dissolved in N, N'-dimethylformamide (150 ml) and water (60 ml), and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (989 mg, 1.35 mmol) and sodium carbonate (4.30 g, 40.6 mmol) were added, and the mixture was stirred at 95 ° C.
  • II 1,1'-bis (
  • Example 117 Synthesis of M-59 (Step 1) 4- ⁇ [(4- ⁇ [(cyclopropylmethyl) amino] carbonyl ⁇ phenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoic acid 4-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) benzoic acid ⁇ see Example 11 (Step 1)> (68 mg, 0.20 mmol), cyclopropylmethylamine (7.1 mg , 0.10 mmol) suspended in dichloromethane (3.0 ml), HATU (57.0 mg, 0.150 mmol), HOAt (20.0 mg, 0.150 mmol), and triethylamine (28 ⁇ l, 0.20 mmol) were added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (2.0 ml) and water (4.0 ml) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 6 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, purified by reverse phase HPLC (H 2 O containing 0.1% TFA / CH 3 CN system), and lyophilized to give the title compound (27.6 mg, 2 steps 67%).
  • Example 118 Synthesis of M-60 (step 1) 4- (chlorosulfonyl) -3-methylbenzoic acid 4-Amino-3-methylbenzoic acid (15.0 g, 0.933 mol) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (60 ml) and glacial acetic acid (20 ml), cooled to -10 ° C, sodium nitrite (10.0 g, A 0.149 mol) aqueous solution (20 ml) was added dropwise, followed by stirring at ⁇ 10 ° C. for 45 minutes to obtain a diazonium salt. Another reaction vessel was filled with surface acetic acid (480 ml) and bubbled with sulfur dioxide (gas) for 30 minutes.
  • step 1 4- (chlorosulfonyl) -3-methylbenzoic acid 4-Amino-3-methylbenzoic acid (15.0 g, 0.933 mol) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (60 ml) and glacial acetic acid (20 ml), cooled to -10
  • Step 2 4-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) -3-methylbenzoic acid
  • the title compound (610 mg, 14%) was obtained using 4- (chlorosulfonyl) -3-methylbenzoic acid (4.17 g, 17.8 mmol) in the same manner as in Example 104 (Step 4). .
  • Step 3 methyl 4-[( ⁇ 4-[(tert-butylamino) carbonyl] -2-methylphenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoate 4-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) -3-methylbenzoic acid (610 mg, 1.58 mmol) was dissolved in thionyl chloride (80 ml) at 100 ° C. Stir for 3.5 hours.
  • Example 119 Synthesis of M-61 (Step 1) 2-Fluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M- 61) Using the same method as in Example 15 to Example 18 for methyl 2-fluoro-4- ⁇ [(4-iodophenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (10.3 g, 23.1 mmol), the title compound (M -61) (1.2 g, 13%).
  • Step 2 5-iodopyridine-2-sulfonyl chloride 2- (Benzylthio) -5-iodopyridine (11.3 g, 35.0 mmol) is suspended in a mixed solvent of water (25 ml) and acetic acid (75 ml), and N-chlorosuccinimide (18.4 g, 138 mmol) And stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride (100 ml ⁇ 2). The organic layers were combined, washed with 3N aqueous sodium hydroxide solution (80 ml) and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure.
  • Step 3 Methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-iodopyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate
  • the title compound (3.0 g, 69%) was obtained using 5-iodopyridine-2-sulfonyl chloride (5.1 g, 17 mmol) in the same manner as in Example 104 (Step 4).
  • Step 4 Methyl 2,6-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-pyrrol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoate Using the same method as in Example 10 for methyl 2,6-difluoro-4- ⁇ [(5-iodopyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (3.0 g, 6.6 mmol), the title compound (0.80 g, 31%) was obtained as a white solid.
  • Example 121 Synthesis of M-63 (step 1) 2- (benzylthio) -5-bromopyridine The title compound (143 g, 80%) was obtained using 2-chloro-5-bromopyridine (123 g, 640 mmol) in the same manner as in Example 120 (Step 1). (Step 2) 5-Bromopyridine-2-sulfonyl chloride The title compound (4.70 g, 21%) was obtained using 2- (benzylthio) -5-bromopyridine (25.0 g, 90.0 mmol) in the same manner as in Example 120 (Step 2).
  • Step 3 methyl 4- ⁇ [(5-bromopyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2-fluorobenzoate
  • the title compound (3.97 g, 85%) was obtained using 5-bromopyridine-2-sulfonyl chloride (4.70 g, 18.0 mmol) in the same manner as in Example 104 (Step 4).
  • Step 4 Methyl 2-fluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-5-ylpyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate
  • Methyl 4- ⁇ [(5-bromopyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2-fluorobenzoate (4.20 g, 10.8 mmol) and pyrimidin-5-ylboronic acid (2.70 g, 17.8 mmol) in N, Dissolved in N'-dimethylformamide (50 ml) and water (10 ml), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (366 mg, 0.500 mmol), and Sodium carbonate (2.50 g, 23.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C.
  • Example 122 Synthesis of M-64 (step 1) benzyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate 4-Amino-2,6-difluorobenzoic acid (101 g, 0.583 mol) dissolved in acetonitrile (400 ml), potassium carbonate (81.0 g, 0.586 mol) and benzyl bromide (100 g, 0.585 mol) And stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate (150 ml), and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (115 g, 75%).
  • Step 2 Benzyl 4- ⁇ [(6-chloropyridin-3-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-benzoate Similar to Example 104 (Step 4) for benzyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate (48.0 g, 0.182 mol) and 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride (57.0 g, 0.269 mol) The title compound (51.0 g, 64%) was obtained using the above method. MS (ESI) m / z 439 (M + H) +
  • Step 3 Methyl 5-[( ⁇ 4-[(Benzyloxy) carbonyl] -3,5-difluorophenyl ⁇ amino) sulfonyl] pyridine-2-carboxylate Benzyl 4- ⁇ [(6-chloropyridin-3-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-benzoate (43.8 g, 99.8 mmol) is dissolved in methanol (200 ml) and trans-bis (benzonitrile) palladium is dissolved.
  • Step 5 4-[( ⁇ 6-[(Ethylamino) carbonyl] pyridin-3-yl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-64)
  • Benzyl 4-[( ⁇ 6-[(ethylamino) carbonyl] pyridin-3-yl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoate (6.80 g, 14.3 mmol) is dissolved in methanol (150 ml), 10% Palladium carbon (2.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days in the presence of hydrogen gas. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 11 The title compound (1.4 g, 47%) was obtained using the same method as in Step 2).
  • MS (ESI) m / z 439 (M + H) + (Step 2) 4-[( ⁇ 4-[(Cyclopentylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-65) Method similar to Example 104 (Step 5) for methyl 4-[( ⁇ 4-[(cyclopentylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoate (1.4 g, 3.2 mmol) To give the title compound (M-65) (990 mg, 74%) as a white solid.
  • Example 124 Synthesis of M-66 (step 1) 4-[( ⁇ 4-[(tert-butylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-66) 4-( ⁇ [3,5-difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) benzoic acid ⁇ see Example 11 (Step 1)> (17.0 g, 45.8 mmol) vs.
  • Example 11 The title compound (M-66) (14.0 g, 74%, 2 steps) was obtained as a white solid by using the method of Step 2) and the same two steps as in Example 104 (Step 5).
  • Example 11 The title compound (M-67) (600 mg, 34%, 2 steps) was obtained as a white solid using the method of Step 2) and the same two steps as in Example 104 (Step 5).
  • Example 126 Synthesis of M-68 (step 1) 4- ⁇ [(4- ⁇ [(1-ethylpropyl) amino] carbonyl ⁇ phenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoic acid (M-68 ) 4-( ⁇ [3,5-Difluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) benzoic acid ⁇ see Example 11 (Step 1)> (1.5 g, 4.0 mmol) vs.
  • Example 11 Using the method of Step 2) and the same two steps as in Example 104 (Step 5), the title compound (M-68) (570 mg, 31%, 2 steps) was obtained as a white solid.
  • Step 2 2,6-Difluoro-4-[(pyridin-4-ylsulfonyl) amino] benzoic acid (M-69) Using the same method as in Example 104 (Step 5) against methyl 2,6-difluoro-4-[(pyridin-4-ylsulfonyl) amino] benzoate (920 mg, 2.80 mmol), the title compound ( M-69) (790 mg, 90%) was obtained.
  • Example 129 Synthesis of M-71 (Step 1) 5-[( ⁇ 4-[(Benzyloxy) carbonyl] -3,5-difluorophenyl ⁇ amino) sulfonyl] pyridine-2-benzoic acid Methyl 5-[( ⁇ 4-[(benzyloxy) carbonyl] -3,5-difluorophenyl ⁇ amino) sulfonyl] pyridine-2-carboxylate (2.0 g, 4.3 mmol) ⁇ see Example 122 (Step 3)> In contrast, in the same manner as in Example 104 (Step 5), the title compound (1.1 g, 57%) was obtained as a white solid.
  • Step 3 4-[( ⁇ 6-[(tert-Butylamino) carbonyl] pyridin-3-yl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoic acid (M-71) Benzyl 4-[( ⁇ 6-[(tert-butylamino) carbonyl] pyridin-3-yl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6-difluorobenzoate (750 mg, 1.49 mmol) was dissolved in methanol (10 ml). , 10% palladium carbon (75.0 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days in the presence of hydrogen gas (30 psi).
  • Step 2 (4-Aminophenyl) (cyclopropyl) methanone N- [4- (4-Chlorobutanoyl) phenyl] acetamide (5.00 g, 20.8 mmol) was suspended in ethanol (100 ml), 8N aqueous sodium hydroxide solution (48 ml) was added, and 1.5 ° C. at 95 ° C. was added. Stir for hours. After cooling to room temperature, ethanol was removed under reduced pressure, and the resulting solid was filtered and dried to give the title compound (3.0 g, 90%) as a gray solid.
  • Step 4 Methyl 4-( ⁇ [4- (cyclopropylcarbonyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,6-difluorobenzoate
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 104 (Step 4) against 4- (cyclopropylcarbonyl) benzenesulfonyl chloride (2.60 g, 10.4 mmol).
  • Step 5 4-( ⁇ [4- (Cyclopropylcarbonyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,6-difluorobenzoic acid (M-72) Using the same method as Example 104 (Step 5) for methyl 4-( ⁇ [4- (cyclopropylcarbonyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,6-difluorobenzoate, the title compound (M- 72) (958 mg, 32% 2 steps) was obtained.
  • Example 131 Synthesis of M-73 (Step 1) 4-[( ⁇ 6-[(tert-Butylamino) carbonyl] pyridin-3-yl ⁇ sulfonyl) amino] -2-fluorobenzoic acid (M-73) Using the same method as in Example 129 (Step 1), (Step 2), and (Step 3), the title compound (M-73) was obtained.
  • Step 2 Methyl 2-fluoro-4-( ⁇ [4- (hydroxymethyl) -2-methylphenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoate 4-( ⁇ [3-Fluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] amino ⁇ sulfonyl) -3-methylbenzoic acid (13.0 g, 35.4 mmol) was dissolved in 1N borane / tetrahydrofuran solution (71 ml) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 15 minutes. Water (40 ml) was slowly added dropwise to the reaction solution, and then the solvent was removed under reduced pressure.
  • Step 4 methyl 4-[( ⁇ 4-[(tert-butylamino) methyl] -2-methylphenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2-fluorobenzoate
  • Methyl 2-fluoro-4- ⁇ [(4-formyl-2-methylphenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoate (1.00 g, 2.85 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and t-butylamine (416 mg, 5.69 mmol). ) And stirred at room temperature for 5 minutes. Sodium cyanoborohydride (718 mg, 11.4 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was diluted with ethyl acetate (60 ml), washed with saturated aqueous ammonium chloride solution (50 ml ⁇ 2) and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Example 133 Synthesis of M-75 (step 1) 4-[( ⁇ 4-[(cyclopentylamino) methyl] -2-methylphenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2-fluorobenzoic acid (M-75)
  • M-75 4-[( ⁇ 4-[(cyclopentylamino) methyl] -2-methylphenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2-fluorobenzoic acid (M-75)
  • Step 2 1- (Phenylsulfonyl) -1H-pyrrole-2-sulfonyl chloride
  • Diisopropylamine (12 g, 0.12 mol) was dissolved in dimethyl ether (500 ml), cooled to -50 ° C, 2.5 M butyllithium (0.13 mol) and 1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrole (22.7 g) , 0.110 mol) in dimethyl ether (100 ml) was slowly added dropwise and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Subsequently, sulfur dioxide gas was bubbled through the reaction solution for 1 hour, and then the temperature was raised to room temperature, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Step 3 Methyl 2-fluoro-4-( ⁇ [1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoate Using 1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrole-2-sulfonyl chloride (8.80 g, 29.0 mmol) in the same manner as in Example 104 (Step 4), the title compound (7.40 g, 68%) was obtained as a white solid.
  • Step 4 2-Fluoro-4-[(1H-pyrrol-2-yl-sulfonyl) amino] benzoic acid
  • M-76 Methyl 2-fluoro-4-( ⁇ [1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoate (9.20 g, 21.0 mmol) as in Example 104 (Step 5) was used to give the title compound (M-76) (5.36 g, 90%) as a white solid.
  • Example 135 Synthesis of M-77 (Step 1) methyl 3-fluoro-5-[(2-furylsulfonyl) amino] pyridine-2-carboxylate Methyl 5-amino-3-fluoropyridine-2-carboxylate (700 mg, 4.11 mmol) ⁇ see Example 116 (Step 1)> and furan-2-sulfonyl chloride (600 mg, 3.62 mmol) ⁇ Example 106 (see Step 1)> In the same manner as in Example 104 (Step 4), the title compound (500 mg, 46%) was obtained as a white solid.
  • Example 136 Synthesis of M-78 (Step 1) methyl 3-fluoro-5-[(pyridin-4-yl-sulfonyl) amino] pyridine-2-carboxylate Methyl 5-bromo-3-fluoropyridine-2-carboxylate (2.00 g, 8.55 mmol) ⁇ see Example 116 (Step 1)> and pyridine-4-sulfonamide (2.00 g, 12.6 mmol) ⁇ Example 6 (Step 1) Reference> is dissolved in 1,4-dioxane (40 ml), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (391 mg, 0.427 mmol), Xantphos (204 mg, 0.353 mmol), and Cesium carbonate (8.36 g, 25.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C.
  • Example 137 Synthesis of A-41 and B-41 (Step 1) N- ⁇ 2,5-difluoro-4-[(phenylsulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -3- [5- (1-methyl- 2,4-Dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A-41)
  • Example 138 Synthesis of A-42 and synthesis of B-42 (Step 1) N- ⁇ 2,5-difluoro-4-[(pyridin-2-yl-sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -3- [ 5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A-42)
  • Example 139 Synthesis of A-43 and synthesis of B-43 (Step 1) N- ⁇ 2-fluoro-4-[(2-furylsulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -3- [5- (1- Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A-43)
  • Example 140 Synthesis of A-44 and synthesis of B-44 (Step 1) N- ⁇ 2,5-difluoro-4-[(2-furylsulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -3- [5- ( 1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A-44)
  • Example 142 Synthesis of A-46 and synthesis of B-46 (step 1) N- ⁇ 2-fluoro-4-[(pyridin-2-yl-sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -3- [5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A-46)
  • Example 147 Synthesis of A-51 and synthesis of B-51 (Step 1) N- ⁇ 2-fluoro-4-[(2-furylsulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -4- (6-methoxy-1 -Acquired as a free form of methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-51)
  • Example 148 Synthesis of A-52 and B-52 (Step 1) N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-furyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -3- [5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A -52)
  • Example 150 Synthesis of A-54 and synthesis of B-54 (Step 1) N- ⁇ 2,5-difluoro-4-[(2-furylsulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -3- [6- ( 1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-3-yl] -L-alanine (A-54)
  • Example 160 Synthesis of A-64 and Synthesis of B-64 (Step 1) N- ⁇ 2-fluoro-4-[( ⁇ 4-[(methylamino) methyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -4- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-64)
  • Example 168 Synthesis of A-72 and B-72 (Step 1) N- ⁇ 4-[( ⁇ 4-[(tert-Butylamino) carbonyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] -2,6 -Difluorobenzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-72) free form
  • Example 171 Synthesis of A-75 and synthesis of B-75 (Step 1) N- ⁇ 2,6-difluoro-4-[(pyridin-4-yl-sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -4- ( Acquired as 3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-75) free form
  • Example 176 Synthesis of A-80 and B-80 (Step 1) Obtained as a tert-butyl 4-bromo-2,6-difluorobenzoate free form 4-Bromo-2,6-difluoro-benzenecarboxylic acid (2.37 g, 10.0 mmol), tert-butanol (20 ml), (Boc) 2 O (6.55 g, 30.0 mmol), DMAP (122 mg, 1.00 mmol) ) And stirred at 40 degrees for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, petroleum ether (100 ml) was added, and the mixture was filtered. The mother liquor was washed with water and concentrated to give the title compound (2.12 g, 72%).
  • Step 2 tert-butyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate tert-butyl 4-bromo-2,6-difluorobenzoate (1.47 g, 5.00 mmol) to DMA (10 ml), copper (I) chloride (990 mg, 10.0 mmol), triethylamine (1.74 ml, 12.5 mmol), TMSN3 (1.32 ml, 10.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate (10 ml ⁇ 3).
  • Step 3 Acquired as 2,6-difluoro-4- ⁇ [(4-formylphenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid free form
  • Step 7 Cyclohexylmethyl N- ⁇ 2,6-difluoro-4-[( ⁇ 4-[(methylamino) methyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo -3,6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-80) N- ⁇ 2,6-difluoro-4-[( ⁇ 4-[(methylamino) methyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydro To pyrimidine-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-80) (3.2 mg, 0.005 mmol) was added 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (2.0 ml) and cyclohexyl
  • Example 177 Synthesis of A-81 and synthesis of B-81 (Step 1) N- ⁇ 2-fluoro-4-[( ⁇ 4-[(methylamino) methyl] phenyl ⁇ sulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -3- [5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A -81)
  • Example 178 Synthesis of A-82 and B-82 (Step 1) N- [2,6-difluoro-4-( ⁇ [4- (3-thienyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -3- [5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A -82)
  • Example 179 Synthesis of A-83 and B-83 (Step 1) (2S) -2-[[2-Fluoro-4-[(1-oxidepyridin-1-ium-4-yl)] Sulfonylamino] benzoyl] amino] -3- [4- (1-methyl-7-oxide-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-7-ium-3-yl) phenyl] propanoic acid (A-83) Acquired as a free body 2- [2-Fluoro-4- (pyridine-4-sulfonylamino) -benzoylamino] -3- [4- (1-methy-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-pyrido [3, 4-d] pyrimidin-3-yl) -phenyl] -propionic acid (30.0 mg, 0.0354 mmol) was dissolved in dichloromethane (3.0 ml
  • Example 185 Synthesis of synthesis of A-89 (step 1) N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(2-hydroxyphenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -3- [5- (1-methyl -2,4-Dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A-89) N- (2,6-difluoro-4- ⁇ [(2-methoxyphenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine ⁇ Synthesis in a manner similar to Example 143 (Step 1)> (20.0 mg, 0.0220
  • Example 186 Synthesis of M-79 (Step 1) methyl 3-[(5-bromo-2-pyridyl) carbamoylamino] pyridine-4-carboxylate Dissolve methyl 3-aminopyridine-4-carboxylate (31.8 g, 209 mmol) in methylene chloride (1.1 L) and add a solution of triphosgene (20.7 g, 69.8 mmol) in methylene chloride (50 ml) at 0 ° C. For 3 hours. To this reaction solution was added 5-bromopyridin-2-amine (30.0 g, 174 mmol) in methylene chloride (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Step 2 3- (5-Bromo-2-pyridyl) -1-methyl-pyrido [3,4-d] pyrimidine-2,4-dione Methyl 3-[(5-bromo-2-pyridyl) carbamoylamino] pyridine-4-carboxylate ⁇ see Step 1> (30 g, 85.7 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (600 ml). Then, an aqueous solution (80 ml) of potassium carbonate (23.7 g, 171 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was diluted with water (5.0 L) and extracted with ethyl acetate (1.0 L ⁇ 2). The extracts were combined, washed with water (1.0 L), 1N hydrochloric acid (900 ml), saturated aqueous sodium bicarbonate (1.0 L), and saturated brine (900 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, The title compound (360 g, 94%) was obtained by removing the solvent under reduced pressure.
  • Step 4 Cyclohexyl (2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-hydroxy-propanoate Cyclohexyl (2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-hydroxy-propanoate (360 g, 954 mmol) ⁇ see (Step 3)> is dissolved in ethanol (1.6 L) and 20% palladium hydroxide / Carbon (40 g) was added and stirred in the presence of hydrogen gas (50 psi) at 70 ° C. for 3 days. The reaction solution was filtered, and the resulting filtrate was concentrated and dried under reduced pressure to obtain the title compound (250 g, 91%).
  • Step 5 Cyclohexyl (2R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-iodo-propanoate
  • Triphenylphosphine (275 g, 1.05 mol) and imidazole (75.0 g, 1.05 mol) are dissolved in methylene chloride (3.0 L), cooled to 0 ° C., iodine (270 g, 1.05 mol) is added, The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes in the presence of nitrogen gas.
  • N, N-dimethylformamide (20 ml) and N, N-dimethylformamide solution (5.0 ml) in dibromoethane (2,10 g, 11.2 mmol) were added, and then at 90 ° C. for 30 minutes Stir.
  • trimethylsilyl chloride 243 mg, 2.25 mmol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Step 7 cyclohexyl 3- [6- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-3-yl] -L -Alaninate (M-79) Cyclohexyl (2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- [6- (1-methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -3-pyridyl] Propanoate ⁇ see (Step 6)> (7.50 g, 14.3 mmol) was dissolved in ethyl acetate (20 ml), 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (25 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Example 187 Synthesis of M-80 (Step 1) 6-Bromopyridin-3-amine 2-Bromo-5-nitro-pyridine (202 g, 1.0 mol) was dissolved in methanol (2.0 L), saturated aqueous ammonium chloride solution (2.0 L) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. Iron (224 g, 4.0 mol) was slowly added and stirred at 50 ° C. for 6 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and washed with ethyl acetate. The filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate (1.0 L ⁇ 6).
  • Step 2 3- (6-Bromo-3-pyridyl) -1-methyl-pyrido [3,4-d] pyrimidine-2,4-dione 6-Bromopyridin-3-amine ⁇ see (Step 1)> (67.7 g, 394 mmol) was used in the same manner as in Example 186 (Step 1) and (Step 2) to give the title compound (32.5 g, 2 steps 24.8%).
  • Example 188 Synthesis of M-81 (Step 1) methyl 3-aminopyridine-2-carboxylate 3-Aminopyridine-2-carboxylic acid (10.0 g, 72.5 mmol) was dissolved in methanol (100 ml), cooled to 0 ° C, concentrated hydrochloric acid (25 ml) was added dropwise, and the reaction solution was added at 85 ° C for 12 Stir for hours. After removing the solvent under reduced pressure, water and sodium hydrogen carbonate (10 g) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred and extracted with ethyl acetate (80 ml ⁇ 4).
  • Step 3 Methyl (2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,2-d] pyrimidin-3-yl)- 2-Pyridyl] propanoate 3- (6-Bromo-3-pyridyl) -1-methyl-pyrido [3,2-d] pyrimidine-2,4-dione (see (Step 2)) (1.50 g, 4.50 mmol) and methyl ( 2R) -2- (tert-Butoxycarbonylamino) -3-iodo-propanoate ⁇ See Example 97 (Step 1)> using a method similar to Example 186 (Step 6) to give the title compound ( 0.9 g, 44%).
  • Example 189 Synthesis of M-82 (Step 1) methyl 4-[(4-bromophenyl) sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate Methyl 4-amino-2,5-difluoro-benzoate ⁇ Example 104 (Step 3) reference> (4.00 g, 21.4 mmol) and 4-bromobenzenesulfonyl chloride (10.9 g, 42.8 mmol) The title compound (8.0 g, 91%) was obtained as a yellow solid using a method similar to Example 104 (Step 4).
  • Step 4 2,5-Difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-2-ylphenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-82) Methyl 2,5-difluoro-4-[(4-pyrimidin-2-ylphenyl) sulfonylamino] benzoate ⁇ see (Step 3)> (465 mg, 1.15 mmol) for Example 104 (Step 5) and Using a similar method, the title compound (413 mg, 92%) was obtained.
  • Step 2 2,5-Difluoro-4-[(2-thienylsulfonyl) amino] benzoic acid (M-83)
  • M-83 2,5-Difluoro-4- (2-thienylsulfonylamino) benzoate ⁇ see (Step 1)> (1.6 g, 4.8 mmol), using a method similar to Example 104 (Step 5), The title compound (1.2 g, 80%) was obtained.
  • Example 191 Synthesis of M-84 (Step 1) 2-Ethoxybenzenesulfonyl chloride TMEDA (15.2 ml, 101 mmol) was added to diethyl ether (200 ml), and after cooling to 0 ° C., n-butyllithium (2.5 mol / l, 40 ml, 100 mmol) was added and stirred for 5 minutes. Ethoxybenzene (11.0 ml, 87.1 mmol) was added to the reaction solution, stirred for 1 hour, cooled to -78 ° C, injected with sulfur dioxide gas for 30 minutes, and then gradually warmed to room temperature over 1 hour. .
  • Step 2 Methyl 4-[(2-ethoxyphenyl) sulfonylamino] -2,6-difluoro-benzoate 2-Ethoxybenzenesulfonyl chloride ⁇ see (Step 1)> (1.00 g, 5.34 mmol) was used in the same manner as in Example 104 (Step 4) to give the title compound (1.4 g, 71%). Obtained as a white solid.
  • Step 3 4- ⁇ [(2-Ethoxyphenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6-difluorobenzoic acid (M-84) Methyl 4-[(2-ethoxyphenyl) sulfonylamino] -2,6-difluoro-benzoate ⁇ See (Step 2)> (1.40 g, 3.77 mmol), the same method as Example 104 (Step 5) To give the title compound (1.05 g, 78%) as a yellow solid.
  • Step 2 2,5-Difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-5-ylphenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid
  • M-85 Methyl 2,5-difluoro-4-[(4-pyrimidin-5-ylphenyl) sulfonylamino] benzoate ⁇ see (Step 1)> (5.50 g, 13.6 mmol) for Example 104 (Step 5) and Using the same method, the title compound (4.8 g, 90%) was obtained.
  • Step 2 Methyl 2,5-difluoro-4-[[5- (1,2,4-triazol-1-yl) -2-pyridyl] sulfonylamino] benzoate
  • Methyl 2,5-difluoro-4-[(5-iodo-2-pyridyl) sulfonylamino] benzoate ⁇ see (Step 1)> (3.0 g, 6.6 mmol) as in Example 23 (Step 3) Was used to give the title compound (410 mg, 15%) as a white solid.
  • Example 194 Synthesis of M-87 (Step 1) Methyl 2,5-difluoro-4-[(4-nitrophenyl) sulfonylamino] benzoate Methyl 4-amino-2,5-difluoro-benzoate ⁇ Example 104 (step 3) reference> (4.00 g, 21.0 mmol) and 4-nitrobenzenesulfonyl chloride (7.10 g, 32.0 mmol) The title compound (5.60 g, 71%) was obtained as a yellow solid using a method similar to 104 (Step 4).
  • Step 3 Methyl 2,5-difluoro-4-[[4- (tetrazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] benzoate
  • Example 104 (Step 5) ) was used to give the title compound (910 mg, 86%) as a white solid.
  • Example 195 Synthesis of M-88 (Step 1) Methyl 2,5-difluoro-4-[[4- (1,2,4-triazol-4-yl) phenyl] sulfonylamino] benzoate Methyl 4-[(4-aminophenyl) sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate ⁇ see Example 194 (Step 2)> (1.5 g, 4.4 mmol) was dissolved in pyridine and N, N′-di Formylhydrazine (1.20 g, 13.6 mmol), chlorotrimethylsilane (7.20 g, 66.0 mmol), and triethylamine (3.10 g, 31.0 mmol) were added dropwise, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Example 196 Synthesis of M-89 (Step 1) Methyl 4-[(5-bromo-2-pyridyl) sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate Methyl 4-amino-2,5-difluoro-benzoate ⁇ see example 104 (step 3)> (10.9 g, 58.3 mmol) and 5-bromopyridine-2-sulfonyl chloride ⁇ see example 121 (step 2) > (30.0 g, 118 mmol) was used in the same manner as in Example 104 (Step 4) to give the title compound (20.0 g, 84%).
  • Step 2 Methyl 2,5-difluoro-4-[(5-pyrimidin-5-yl-2-pyridyl) sulfonylamino] benzoate
  • Example 197 Synthesis of M-90 (Step 1) Methyl 2,5-difluoro-4-[(4-iodophenyl) sulfonylamino] benzoate Methyl 4-amino-2,5-difluoro-benzoate ⁇ Example 104 (step 3) reference> (6.50 g, 34.8 mmol) and 4-iodobenzenesulfonyl chloride (21.0 g, 69.5 mmol) The title compound (14.0 g, 89%) was obtained as a yellow solid using a method similar to Example 104 (Step 4).
  • Step 3 2,5-Difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid
  • M-90 Methyl 2,5-difluoro-4-[[4- (1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] benzoate ⁇ see (Step 2)> (6.50 g, 16.5 mmol)
  • the title compound (5.00 g, 79%) was obtained in the same manner as in Example 104 (Step 5).
  • Step 2 Methyl 2,5-difluoro-4-[(5-pyrimidin-2-yl-2-pyridyl) sulfonylamino] benzoate
  • Example 199 Synthesis of M-92 (step 1) methyl 4-[[4- (cyclopropanecarbonyl) phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate Methyl 4-amino-2,5-difluoro-benzoate ⁇ see Example 104 (Step 3)> (1.50 g, 8.02 mmol) and 4- (cyclopropanecarbonyl) benzenesulfonyl chloride ⁇ Example 130 (Step 3)
  • the title compound 600 mg, 19%) was obtained in the same manner as in Example 104 (Step 4).
  • Step 2 4-( ⁇ [4- (Cyclopropylcarbonyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,5-difluorobenzoic acid (M-92) Methyl 4-[[4- (cyclopropanecarbonyl) phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate ⁇ see (Step 1)> (600 mg, 1.52 mmol) vs.
  • Example 104 (Step 5) was used to obtain the title compound (231 mg, 40%).
  • Example 200 Synthesis of M-93 (Step 1) methyl 2,5-difluoro-4-[[4- (triazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] benzoate M-93-a M-93-b Methyl 2,5-difluoro-4-[(4-iodophenyl) sulfonylamino] benzoate ⁇ Example 197 (Step 1)> (6.50 g, 14.0 mmol) The same method as in Examples 15 to 18 was used. Used to give the title compound (M-93-a, 530 mg) as a gray solid.
  • Step 2 2,5-Difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-93)
  • M-93 For methyl 2,5-difluoro-4-[[4- (triazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] benzoate (see (Step 1)) (530 mg, 1.35 mmol),
  • Example 104 (Step 5) was used to give the title compound (454 mg, 89%) as a yellow solid.
  • Example 201 Synthesis of M-94 (Step 1) methyl 4-[[5- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) -2-pyridyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate Methyl 4-[(5-bromo-2-pyridyl) sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate ⁇ see Example 196 (step 1)> (21.0 g, 51.6 mmol) and 2,6-dimethyl- Example for 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine ⁇ see Example 27 (Step 1)> (15.6 g, 67.1 mmol) The title compound (11.0 g, 49%) was obtained in the same manner as in 27 (Step 2).
  • Step 2 4- ⁇ [(2 ', 6'-Dimethyl-3,4'-bipyridin-6-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2,5-difluorobenzoic acid (M-94)
  • M-94 4- ⁇ [[5- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) -2-pyridyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate (see (Step 1)) (11.0 g, 25.4 mmol)
  • the title compound (9.57 g, 90%) was obtained as a white solid.
  • Example 202 Synthesis of M-95 (Step 1) 2,5-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-methoxypyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-95) 2,5-difluoro-4-[(4-iodophenyl) sulfonylamino] benzoate ⁇ Example 197 (Step 1)> (453 mg, 1.00 mmol), 4,4,5,5-tetramethyl-2- ( 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborane-2-yl) -1,3,2-dioxaborane (304 mg, 1.20 mmol), potassium acetate (147 mg, 1.50 mmol), and , PdCl2 (dppf) (36 mg, 0.050 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3.0 ml) and stirred at 90 ° C.
  • Example 203 Synthesis of M-96 (step 1) 5-bromo-2-ethyl-pyrimidine 5-Bromo-2-iodo-pyrimidine (50.0 g, 176 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1.0 L), and Pd (PPh3) 4 (10.2 g, 9.00 mmol) was added. After cooling to 0 ° C., diethylzinc (250 ml, 250 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes in the presence of nitrogen gas.
  • 1H NMR 400 MHz, DMSO-d 6 ): ⁇ 8.86 (s, 4H), 2.89-2.81 (m, 2H), 1.26-1.21 (t, 3H).
  • Step 2 Methyl 4-[[4- (2-ethylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate [4-[(2,5-Difluoro-4-methoxycarbonyl-phenyl) sulfamoyl] phenyl] boronic acid ⁇ see Example 189 (step 2)> (43.1 g, 116 mmol) and 5-bromo-2- The title compound (24.6 g, 49%) was obtained using ethyl-pyrimidine ⁇ see (Step 1)> (24.0 g, 128 mmol) in the same manner as in Example 8 (Step 4).
  • Step 3 4-( ⁇ [4- (2-Ethylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,5-difluorobenzoic acid (M-96)
  • Step 3 4-( ⁇ [4- (2-Ethylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,5-difluorobenzoic acid (M-96)
  • Step 3 4-[[4- (2-ethylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate ⁇ see (Step 2)> (800 mg, 1.84 mmol)
  • the title compound (712 mg, 92%) was obtained as a white solid by using the same method as 104 (Step 5).
  • Step 2 4-Bromo-2-ethoxy-aniline 4-Bromo-2-ethoxy-1-nitro-benzene ⁇ see (Step 1)> (16.0 g, 65.0 mmol) is dissolved in methanol (150 ml) and saturated aqueous ammonium chloride solution (50 ml), and iron ( 18.2 g, 325 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was filtered and diluted with water.
  • Step 4 Methyl 4-[(4-Bromo-2-ethoxy-phenyl) sulfonylamino] -2,6-difluoro-benzoate Methyl 4-amino-2,5-difluoro-benzoate ⁇ see Example 104 (step 3)> (1.20 g, 6.40 mmol) and 4-bromo-2-ethoxy-benzenesulfonyl chloride ⁇ see (step 3)> The title compound (0.89 g, 31%) was obtained as a yellow solid using the same method as in Example 104 (Step 4) against (2.40 g, 8.00 mmol).
  • Example 8 (Step 3) ) To give the title compound (1.65 g, 2 steps 77%).
  • 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): ⁇ 8.38 (s, 2H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.79-6.75 ( m, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.26 (t, J 6.9 Hz, 3H) .; MS (ESI) m / z 414 (M-1)
  • Step 6 Methyl 4-[(2-ethoxy-4-pyrimidin-2-yl-phenyl) sulfonylamino] -2,6-difluoro-benzoate
  • Example 8 Using the same method as in (Step 4), the title compound (165 mg, 28%) was obtained.
  • Example 205 Synthesis of M-98 (Step 1) 2- (azetidin-1-yl) -5-bromo-pyrimidine 5-Bromo-2-chloro-pyrimidine (29.9 g, 150 mmol) is dissolved in N, N-dimethylformamide (300 ml) and azetidine (11.4 g, 500 mmol) and potassium carbonate (42.5 g, 310 mmol) are dissolved. mmol) was added and stirred at 50 ° C. for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with water and extracted with diethyl ether (300 ml ⁇ 3).
  • Step 2 Methyl 4-[[4- [2- (azetidin-1-yl) pyrimidin-5-yl] phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate 2- (azetidin-1-yl) -5-bromo-pyrimidine ⁇ see (Step 1)> (10.7 mg, 50.4 mmol) and [4-[(2,5-difluoro-4-methoxy Carbonyl-phenyl) sulfamoyl] phenyl] boronic acid ⁇ Example 189 (Step 2)> is used in a similar manner to Example 8 (Step 4) to give the title compound (15 g, 64%). It was. MS (ESI) m / z 461 (M + H) +
  • Step 3 4-( ⁇ [4- (2-Azetidin-1-ylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,5-difluorobenzoic acid (M-98) Methyl 4-[[4- [2- (azetidin-1-yl) pyrimidin-5-yl] phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate ⁇ see Step 2> (15.0 g, 32.6 mmol) In contrast, by using the same method as in Example 104 (Step 5), the title compound (10.0 g, 69%) was obtained as a white solid.
  • Step 2 6-Amino-3H-isobenzofuran-1-one 6-Nitro-3H-isobenzofuran-1-one (see (Step 1)) (2.00 g, 11.1 mmol) is dissolved in methanol (25 ml), 20% palladium / carbon (200 mg) is added, and hydrogen is added. Stir at room temperature for 12 hours in the presence of gas (50 psi). The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.43 g, 86%).
  • Step 4 Methyl 2,5-difluoro-4-[(3-oxo-1H-isobenzofuran-5-yl) sulfonylamino] benzoate 3-oxo-1H-isobenzofuran-5-sulfonyl chloride (see (Step 3)) (0.95 g, 4.1 mmol) and methyl 4-amino-2,5-difluoro-benzoate ⁇ Example 104 (Step 3)
  • the title compound (919 mg, 88%) was obtained as a yellow solid using the same method as in Example 104 (Step 4).
  • Step 5 2,5-Difluoro-4- ⁇ [(3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoic acid (M-99) Methyl 2,5-difluoro-4-[(3-oxo-1H-isobenzofuran-5-yl) sulfonylamino] benzoate ⁇ see (Step 4)> (766 mg, 2.00 mmol) vs.
  • Example 104 The title compound (671 mg, 91%) was obtained as a white solid by using the same method as in Step 5).
  • Example 207 Synthesis of M-100 (Step 1) Methyl 2,5-difluoro-4-[[4- (4-methyltriazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] benzoate Methyl 2,5-difluoro-4-[(4-iodophenyl) sulfonylamino] benzoate ⁇ see Example 197 (step 4)> (7.00 g, 15.5 mmol) and 4-methyl-1H-triazole (2.50 g , 30.1 mmol), and the title compound (252 mg, 4%) was obtained as a white solid using the same method as in Examples 15 to 18.
  • Step 2 2,5-difluoro-4-( ⁇ [4- (4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoic acid (M-100) Methyl 2,5-difluoro-4-[[4- (4-methyltriazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] benzoate ⁇ see (Step 1)> (252 mg, 0.60 mmol) for Example 104 The title compound (219 mg, 90%) was obtained by using the same method as in (Step 5).
  • Example 208 Synthesis of M-101 (step 1) 4- ⁇ [(3 ', 5'-difluorobiphenyl-4-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2,5-difluorobenzoic acid (M-101) Methyl 2,5-difluoro-4-[(4-iodophenyl) sulfonylamino] benzoate (200 mg, 0.440 mmol) ⁇ see Example 197 (Step 1)> dissolved in 1,4-dioxane (4.0 ml) 1M aqueous sodium carbonate solution (1.0 ml), 3,5-difluorophenylboronic acid (50% in THF, 278 ⁇ l, 0.880 mmol) and PdCl2 (dppf) (20 mg, 0.020 mmol) were added.
  • M-101 4- ⁇ [(3 ', 5'-difluorobiphenyl-4-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2
  • Step 2 4-( ⁇ [5- (2-Ethylpyrimidin-5-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) -2,5-difluorobenzoic acid (M-102) Methyl 4-[[5- (2-Ethylpyrimidin-5-yl) -2-pyridyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate (see (Step 1)) (434 mg, 1.00 mmol) The title compound (378 mg, 90%) was obtained as a white solid by using the same method as in Example 104 (Step 5).
  • Example 210 Synthesis of M-103 (step 1) 5-bromo-2-cyclopropyl-pyrimidine 5-Bromo-2-iodo-pyrimidine (5.00 g, 17.6 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5.70 mg, 5.00 mmol) are dissolved in tetrahydrofuran (80 ml) in the presence of nitrogen gas. , Cyclopropylmagnesium bromide (0.5 mol / L in THF, 70.0 ml, 35.0 mmol) was slowly added dropwise. The reaction mixture was stirred at 70 ° C.
  • Step 3 4-( ⁇ [4- (2-Cyclopropylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,5-difluorobenzoic acid (M-103) Conducted on methyl 4-[[4- (2-cyclopropylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate (see (Step 2)) (150 mg, 0.340 mmol) The title compound (110 mg, 75%) was obtained as a white solid by using the same method as in Example 104 (Step 5).
  • Example 212 Synthesis of A-91 and synthesis of B-91 (step 1) N- ⁇ 2,5-difluoro-4-[(phenylsulfonyl) amino] benzoyl ⁇ -4- (1-methyl-2 Acquired as a free form of 1,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-91)
  • Example 216 Synthesis of A-95 and synthesis of B-95 (Step 1) N- (2,5-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-5-ylphenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) Acquired as -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-95) free form
  • Step 2 Cyclohexyl N- (2,5-difluoro-4- ⁇ [(4-pyrimidin-5-ylphenyl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -4- (3-methyl-2,6-dioxo-3, 6-Dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-95)
  • Step 2 Cyclohexyl N- [2,5-difluoro-4-( ⁇ [5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -3 -[5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alaninate (B-96 )
  • Example 222 Synthesis of A-101 and Synthesis of B-101 (Step 1) N- (2,5-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ Benzoyl) -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L- Alanine (A-101)
  • Example 223 Synthesis of A-102 and Synthesis of B-102 (Step 1) N- [4-( ⁇ [4- (cyclopropylcarbonyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2,5-difluorobenzoyl] -3- [5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A -102)
  • Example 224 Synthesis of A-103 and synthesis of B-103 (Step 1) N- [2,5-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,4-triazole-1- Yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridine- 2-yl] -L-alanine (A-103)
  • Step 2 Cyclohexyl N- [2,5-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -3- [5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alaninate (B-103)
  • Example 225 Synthesis of A-104 and synthesis of B-104 (Step 1) N- [2,5-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,4-triazole-1- Yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine ( A-104)
  • Step 2 Cyclohexyl N- [2,5-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -4- (1- Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalaninate (B-104)
  • Example 226 Synthesis of A-105 and synthesis of B-105 (step 1) N- [2,5-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazole-1- Yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridine- 2-yl] -L-alanine (A-105)
  • Step 2 Cyclohexyl N- [2,5-difluoro-4-( ⁇ [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -3- [5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alaninate (B-105)
  • Example 227 Synthesis of A-106 and Synthesis of B-106 (Step 1) N- (4- ⁇ [(2 ', 6'-dimethyl-3,4'-bipyridin-6-yl) sulfonyl] Amino ⁇ -2,5-difluorobenzoyl) -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridine- 2-yl] -L-alanine (A-106)
  • Example 228 Synthesis of A-107 (Step 1) N- [2,5-difluoro-4-( ⁇ [4- (2-methoxypyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -3- [5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A-107)
  • Example 229 Synthesis of A-108 and Synthesis of B-108 (Step 1) N- [4-( ⁇ [4- (2-Ethylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2, 5-Difluorobenzoyl] -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl]- L-Alanine (A-108)
  • Example 230 Synthesis of A-109 and synthesis of B-109 (step 1) N- (2,5-difluoro-4- ⁇ [(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl) sulfonyl] amino ⁇ Benzoyl) -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,2-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L- Alanine (A-109)
  • Example 231 Synthesis of A-110 and synthesis of B-110 (Step 1) N- (4- ⁇ [(2-ethoxy-4-pyrimidin-2-ylphenyl) sulfonyl] amino ⁇ -2,6 -Difluorobenzoyl) -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L -Alanine (A-110)
  • Example 232 Synthesis of A-111 and Synthesis of B-111 (Step 1) N- [4-( ⁇ [4- (2-Azetidin-1-ylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino ) -2,5-Difluorobenzoyl] -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridine-2 -Il] -L-alanine (A-111)
  • Example 233 Synthesis of A-112 and Synthesis of B-112 (Step 1) N- (2,5-difluoro-4- ⁇ [(3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5 -Yl) sulfonyl] amino ⁇ benzoyl) -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridine-2 -Il] -L-alanine (A-112)
  • Example 234 Synthesis of A-113 and Synthesis of B-113 (Step 1) N- [2,5-difluoro-4-( ⁇ [4- (4-methyl-1H-1,2,3- Triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidine-3 (2H)- Yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A-113)
  • Step 2 Cyclohexyl N- [2,5-difluoro-4-( ⁇ [4- (4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) benzoyl] -3 -[5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alaninate (B-113 )
  • Example 235 Synthesis of A-114 (Step 1) N- (4- ⁇ [(3 ', 5'-difluorobiphenyl-4-yl) sulfonyl] amino ⁇ -2,5-difluorobenzoyl) -3- [ 5- (1-Methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-alanine (A-114)
  • Example 236 Synthesis of A-115 and Synthesis of B-115 (Step 1) N- [4-( ⁇ [5- (2-Ethylpyrimidin-5-yl) pyridin-2-yl] sulfonyl ⁇ amino ) -2,5-Difluorobenzoyl] -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridine-2 -Il] -L-alanine (A-115)
  • Example 237 Synthesis of A-116 and Synthesis of B-116 (Step 1) N- [4-( ⁇ [4- (2-Ethylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2, 5-Difluorobenzoyl] -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -L-phenylalanine (A-116)
  • Example 238 Synthesis of A-117 and Synthesis of B-117 (Step 1) N- [4-( ⁇ [4- (2-Ethylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2, 5-Difluorobenzoyl] -3- [6- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-3-yl]- L-Alanine (A-117)
  • Example 239 Synthesis of A-118 and Synthesis of B-118 (Step 1) N- [4-( ⁇ [4- (2-Cyclopropylpyrimidin-5-yl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) -2 , 5-Difluorobenzoyl] -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) pyridin-2-yl] -L-Alanine (A-118)
  • Example 240 Synthesis of M-104 (Step 1) 4-Bromo-2-isopropylpyridine 4-bromopyridine (8.40 g, 43.4 mmol) was dissolved in THF (200 ml) and cooled to -78 ° C. Thereto was added 3M isopropylmagnesium bromide in diethyl ether (2.2 eq) all at once. Subsequently, phenyl chloroformate (5.61 ml, 43.4 mmol) was quickly added dropwise. After stirring at ⁇ 78 ° C. for 10 minutes, the mixture was stirred at room temperature and quenched with 20% aqueous ammonium chloride solution (120 ml).
  • Ether 150 ml was added, and the organic layer was washed with water (150 ml), 10% hydrochloric acid and saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the solvent was distilled off and dehydrated toluene (200 ml) was added. To this solution, a glacial acetic acid solution (120 ml) containing o-chloranil (11.8 mg, 47.9 mmol) was added at room temperature. Stir at room temperature for 24 hours and basify with 10% aqueous sodium hydroxide. The mixture was stirred for 15 minutes and then filtered through celite. The organic layer was washed with water and extracted three times with 10% hydrochloric acid.
  • Step 2 Methyl 2,5-difluoro-4-[[5- (2isopropyl-4-pyridyl) -2-pyridyl] sulfonylamino] benzoate
  • Example 198 (2.1 g, 5.6 mmol) obtained in (Step 1), the compound obtained in Step 1 above (1.34 g, 6.70 mmol), sodium carbonate (2.40 g, 22.0 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (170 mg, 0.230 mmol) was dissolved in DMF (50 ml) and water (5.0 ml), degassed with nitrogen three times, and stirred at 90 ° C. overnight.
  • reaction mixture was diluted with water and extracted several times with ethyl acetate.
  • Example 241 Synthesis of M-105 (step 1) methyl 4-[[4- (4-ethyltriazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoate L-proline (1.6 g, 20 mol%, 14 mmol), CuSO 4 ⁇ 5H 2 O (1.7 g, 10 mol%, 6.8 mmol), sodium ascorbate (2.7 g, 20 mol%, 14 mmol), azide Sodium (6.50 g, 100 mmol), potassium carbonate (11.4 g, 82.6 mmol), methyl 2-pentynoate (6.76 g, 69 mmol), compound obtained in Example 197 (Step 1) (31.2 g, 69 mmol) ), DMSO (225 ml), and water (25 ml) were sequentially added to a 1 L vial.
  • Step 2 4-[[4- (4-Ethyltriazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluorobenzoic acid (M-105)
  • the compound obtained in Step 1 (14.1 g, 33.4 mmol) was dissolved in methanol (60 ml), lithium hydroxide (2N, 30 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, 4N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4-5. The precipitated white solid was filtered, and the obtained solid was dried to obtain the title compound as a white solid.
  • Example 242 Synthesis of M-106 (step 1) methyl 3-cyclopropylpropanoate A hexane solution of n-butyllithium (2.5 mol / L, 30.3 ml, 75.7 mmol) was slowly added to a THF solution (50 ml) of ethynylcyclopropane (5.00 g, 75.7 mmol) at -78 ° C. After 1 hour, methyl chloroformate (17.7 g, 189 mmol) was added at -78 ° C. The mixture was slowly warmed to room temperature and poured into an aqueous ammonium chloride solution.
  • Step 2 3-Cyclopropylpropionic acid
  • the compound obtained in Step 1 (6.10 g, 49.2 mmol) was dissolved in methanol (90 ml), and lithium hydroxide (2N, 30 ml) was added.
  • Step 4 4-[[5- (4-Cyclopropyltrizol-1-yl) -2-pyridyl] sulfonylamino-2,5-difluorobenzoic acid (M-106)
  • the compound obtained in Step 2 (590 mg, 1.35 mmol) was dissolved in methanol (15 ml), and aqueous sodium hydroxide solution (4N, 3.0 ml) was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was concentrated and 2N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4-5. The precipitated white solid was filtered to obtain the title compound (519 mg, 91%).
  • Example 243 Synthesis of M-107 (Step 1) methyl 4-[[4- (4-cyclopropyltriazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluorobenzoate L-proline (160 mg, 20 mol%, 1.4 mmol), CuSO 4 ⁇ 5H 2 O (170 mg, 10 mol%, 0.68 mmol), sodium ascorbate (270 mg, 20 mol%, 1.4 mmol), azide Sodium (650 mg, 1.5 eq, 10 mmol), potassium carbonate (1.14 g, 1.20 eq, 8.26 mmol), 3-cyclopropylpropionic acid (759 mg, 6.90 mmol) obtained in Example 242 (Step 2) The compound obtained in Example 197 (Step 1) methyl 2,5-difluoro-4-[(4-iodophenyl) sulfonylamino] benzoate (3.12 g, 6.90 mmol),
  • Step 2 4-[[4- (4-Cyclopropyltriazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoic acid (M-107)
  • the compound obtained in step 1 (851 mg, 1.96 mmol) was dissolved in methanol (10 ml), and lithium hydroxide (2N, 3.0 ml) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes and confirming the completion of the reaction by TLC, 4N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4-5. The precipitated white solid was filtered and dried to obtain the title compound (750 mg, 91%) as a white solid.
  • Example 244 Synthesis of M-108 (Step 1) 5-Bromo-2- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidine 5-Bromo-2-iodopyrimidine (5.87 g, 20.7 mmol), 2- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Dioxaborane (4.35 g, 20.7 mmol), potassium carbonate (5.70 g, 41.4 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (805 mg, 1.10 mmol) were suspended in DMF (50 ml) and water (10 ml) The mixture was stirred at 100 ° C.
  • Step 2 Methyl 4-[[4- [2- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidin-5-yl] phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluorobenzoate
  • the compound obtained in Step 1 (1.44 g, 6.00 mmol)
  • the compound obtained in Example 189 (Step 1) (2.2 g, 6.0 mmol), sodium carbonate (1.27 g, 12.0 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (220 mg, 0.3 mmol) was suspended in dioxane (20 ml) and water (5.0 ml), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 8 hours.
  • Step 3 Methyl 2,5-difluoro-4-[[4- (2-tetrahydropyran-4-ylpyrimidin5-yl) phenyl] sulfonylamino] benzoate
  • Pd / C 10%, 500 mg
  • methanol 10 ml
  • Step 3 (5-Bromopyrimidin-2-yl) methylbenzoate Zinc (21.6 g, 332 mmol) was heated at 210 ° C. for 10 minutes, then cooled to 70 ° C., heated again to 210 ° C., stirred for 10 minutes, and cooled to room temperature.
  • DMF solution (20 ml) of DMF (100 ml) and dibromomethane (7.72 g, 41.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, chlorotrimethylsilane (900 mg, 8.30 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Step 4 (5-Bromopyrimidin-2-yl) methanol
  • a methanol solution (50 ml, 0.50 mmol) of 1N sodium methoxide was added to a methanol solution (15 ml) of the compound obtained in Step 3 (7.30 g, 25.0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature.
  • Step 5 5-Bromo-2- (methoxymethyl) pyrimidine Sodium hydride (60%, 1.19 g, 29.7 mmol) was added to a THF solution (10 ml) of the compound obtained in step 4 (3.72 g, 19.8 mmol) at 0 ° C., followed by methyl iodide (4.20 g , 29.7 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (2.4 g, 60%).
  • Step 6 Methyl 2,5-difluoro-4-[[4- [2- (methoxymethyl) pyrimidin-5-yl] phenyl] sulfonylamino] benzoate Compound obtained in Step 5 (2.30 g, 11.3 mmol), [4-[(2,5-difluoro-4-methoxycarbonyl-phenyl) sulfamoyl] phenyl] boronic acid obtained in Example 189 (Step 2) (4.20 g, 11.3 mmol), sodium carbonate (2.40 g, 22.6 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (415 mg, 0.57 mmol) were suspended in dioxane (50 ml) and water (10 ml) at 100 ° C.
  • Example 246 Synthesis of A-119 and B-119 (Step 1) (2S) -2-[[2,5-difluoro-4-[[5- (2-isopropyl-4-pyridyl) -2 -Pyridyl] sulfonylamino] benzoyl] amino] -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -2-pyridyl] propanoic acid (A -119)
  • Example 248 Synthesis of A-121 and B-121 (Step 1) (2S) -2-[[4-[[4- (4-Ethyltriazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] -2 , 5-Difluoro-benzoyl] amino] -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -2-pyridyl] propanoic acid (A- 121)
  • Step 2 cyclohexyl (2S) -2-[[4-[[4- (4-ethyltriazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] -2,5-difluoro-benzoyl] amino] -3- [5 -(1-Methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -2-pyridyl] propionate (B-121)
  • Example 249 Synthesis of A-122 and B-122 (Step 1) (2S) -2-[[4-[[4- (4-Ethyltriazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino] -2 , 5-Difluoro-benzoyl] amino] -3- [6- (1-methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -3-pyridyl] propanoic acid (A- 122)
  • Example 251 Synthesis of A-124 and B-124 (Step 1) (2S) -2-[[4-[[5- (4-Cyclopropyltriazol-1-yl) -2-pyridyl] sulfonyl Amino] -2,5-difluoro-benzoyl] amino] -3- [5- (1-methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -2-pyridyl] propane Acid (A-124)
  • Example 252 Synthesis of A-125 and B-125 (Step 1) (2S) -2-[[4-[[4- (4-Cyclopropyltriazol-1-yl) phenyl] sulfonylamino]- 2,5-Difluoro-benzoyl] amino] -3- [4- (1-methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-3-yl) phenyl] propanoic acid (A-125)
  • Example 253 Synthesis of A-126 and B-126 (Step 1) (2S) -2-[[2,5-difluoro-4-[[4- (2-tetrahydropyran-4-ylpyrimidine- 5-yl) phenyl] sulfonylamino] benzoyl] amino] -3- [4- (1-methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-3-yl) phenyl] propanoic acid (A -126)
  • Step 2 cyclohexyl (2S) -2-[[2,5-difluoro-4-[[4- [2- (methoxymethyl) pyrimidin-5-yl] phenyl] sulfonylamino] benzoyl] amino] -3- [4- (1-Methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-3-yl) phenyl] propanoate (B-128)
  • Example 256 Synthesis of A-129 and B-129 (step 1) (2S) -2-[[2,5-difluoro-4-[[4- [2- (methoxymethyl) pyrimidine-5- Yl] phenyl] sulfonylamino] benzoyl] amino] -3- [6- (1-methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -3-pyridyl] propanoic acid ( A-129)
  • Step 2 cyclohexyl (2S) -2-[[2,5-difluoro-4-[[4- [2- (methoxymethyl) pyrimidin-5-yl] phenyl] sulfonylamino] benzoyl] amino] -3- [6- (1-Methyl-2,4-dioxo-pyrido [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -3-pyridyl] propanoate (B-129)
  • VCAM-1 / ⁇ 4 ⁇ 1 integrin binding inhibitory activity evaluation test Measures the ability of a test substance to inhibit the binding of human T cell line Jurkat, which is known to express ⁇ 4 ⁇ 1 integrin, to VCAM-1 did.
  • To a 96-well microtiter plate add 50 ⁇ L / well of recombinant human VCAM-1 / Fc (R & D systems) solution (1 ⁇ g / mL) diluted with buffer A (carbonate buffer, pH 9.6), and mix at 4 ° C. Incubated overnight. After washing once with PBS, Block Ace (Snow Brand Milk Products) was added at 150 ⁇ L / well and incubated at room temperature for 2 hours. After removal, washing was performed once with PBS.
  • buffer A carbonate buffer, pH 9.6
  • VCAM-1 / Fc is coated with 100 ⁇ L each of various concentrations of test substances and Jurkat cells (2 ⁇ 10 6 cells / mL) diluted in binding buffer (DMEM containing 40 mM HEPES, 0.2% BSA and 4 mM MnCl 2 ) was added to the plate (5 ⁇ 10 5 cells / well) and incubated at 30 ° C. for 15-60 minutes. After binding the cells to the wells, unbound cells were removed by washing with PBS. Buffer C (PBS containing 1.5% Triton X-100) was added to the plate at 50 ⁇ L / well to lyse the bound Jurkat cells.
  • binding buffer DMEM containing 40 mM HEPES, 0.2% BSA and 4 mM MnCl 2
  • test compounds As test compounds, free compounds (compounds A-1 to A-39) among the compounds synthesized in the corresponding examples were used. The same applies hereinafter.
  • MAdCAM-1 / Fc of 100 ⁇ L each of various concentrations of test substances and RPMI-8866 cells (2 ⁇ 10 6 cells / mL) diluted in binding buffer (DMEM containing 40 mM HEPES, 0.2% BSA and 4 mM MnCl 2 ) was added to the coated plate (5 ⁇ 10 5 cells / well) and incubated at 30 ° C. for 15-60 minutes. After binding the cells to the wells, unbound cells were removed by washing with PBS. Buffer C (PBS containing 1.5% Triton X-100) was added to the plate at 50 ⁇ L / well to lyse bound RPMI-8866 cells.
  • the absorbance obtained here is for detecting lactate dehydrogenase (LDH) activity eluted in the supernatant of each well, that is, the number of RPMI-8866 cells remaining on the plate after binding to MAdCAM-1 Is proportional to The test was performed in duplicate, the binding rate of cells at various concentrations when the absorbance of wells not containing the test substance was taken as 100%, and the concentration IC 50 that caused 50% binding inhibition was calculated.
  • Table 1 summarizes the results. Note that selectivity in the table was determined by Waru IC 50 values in the VCAM-1 / ⁇ 4 ⁇ 1 integrin binding inhibitory activity evaluation test with an IC 50 value of MAdCAM-1 / ⁇ 4 ⁇ 7 integrin binding inhibitory activity evaluation test.
  • MAdCAM-1 / ⁇ 4 ⁇ 7 integrin binding inhibitory activity evaluation test in the presence of serum (1) The ability of test substances to inhibit binding of human B cell line cell line RPMI-8866, known to express ⁇ 4 ⁇ 7 integrin, to MAdCAM-1 was measured.
  • buffer A carbonate buffer, pH 9.6
  • the absorbance obtained here is for detecting lactate dehydrogenase (LDH) activity eluted in the supernatant of each well, that is, the number of RPMI-8866 cells remaining on the plate after binding to MAdCAM-1 Is proportional to The test was performed in duplicate, the binding rate of cells at various concentrations when the absorbance of wells not containing the test substance was taken as 100%, and the concentration IC 50 that caused 50% binding inhibition was calculated. Table 1 summarizes the results.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the compound of the present invention has a high selectivity that the effect on ⁇ 4 ⁇ 1 is low and the effect on ⁇ 4 ⁇ 7 is high compared to the compound of Patent Document 1.
  • the MAdCAM-1 / ⁇ 4 ⁇ 7 integrin binding inhibitory activity in the presence of serum is extremely high.
  • the high selectivity for ⁇ 4 ⁇ 1 is low and the effect is high for ⁇ 4 ⁇ 7 reduces the effect on ⁇ 4 ⁇ 1 which suppresses the infiltration of lymphocytes around the whole body and is expressed specifically in the intestinal tract. Since the action on ⁇ 4 ⁇ 7 can be greatly suppressed, there is an advantage that the adaptive disease can be treated more efficiently.

Abstract

　ヘテロ原子を構成元素とするヘテロ環基又はフェニル基を置換基として有するスルホンアミド基を端部に有する特定の化学構造のスルホンアミド誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。これらの化合物は、優れたα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物である。

Description

スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
　本発明は、スルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩並びにこれらの化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。特に、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
　α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用なα４インテグリン阻害作用を有する、経口投与可能な化合物は既に知られている。例えば、特許文献１には、一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が開示されており、その代表的な化合物は以下の化学構造を有するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
　そして、特許文献１には、ＶＣＡＭ阻害活性（ＶＣＡＭ－１／α４β１結合アッセイ）及び（ＶＣＡＭ－１／α４β７結合アッセイ）の結果が示されている。
　さらに、特許文献２にも、Ｒ１２（Ｒ１３）Ｎ－Ｘ１－基を末端に有する下記一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
　この化合物は、特許文献１の実施例１の化合物に比べて、血清存在下でのＶＣＡＭ－１／α４β１インテグリン阻害活性が高いことが示されている。又、特許文献３にも、α４インテグリン阻害作用を有する化合物が開示されている。
ＷＯ０２／１６３２９Ａ１号公報 ＷＯ０５／０６１４６６Ａ１号公報 ＷＯ０３／０７０７０９Ａ１号公報
　本発明は、これまでに知れていない化学構造式を有し、優れたα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
　特に、本発明は、α４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性が高いα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
　本発明は、又、経口投与可能な優れたα４インテグリン阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
　本発明は、又、上記新規化合物と医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬を提供することを目的とする。
　本発明は、又、α４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
　本発明は、又、α４インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
　本発明は、ヘテロ原子を構成元素とするヘテロ環基又はフェニル基を置換基として有するスルホンアミド基を端部に有する特定の化学構造のスルホンアミド誘導体又はその医薬的に許容しうる塩が優れたα４インテグリン阻害活性を有し、これらの化合物を用いると上記課題を解決できるとの知見に基づいてなされたものである。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［１７］の態様を含む。
［１］下記一般式（１）で示されるスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１）
（式中、
Ａは、下記一般式（２－１）、（２－２）又は（２－３）で表される基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
（式中、
　Ａｒｍは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ環状アルキル基または芳香環であり、
　Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基のいずれかを表し、
　Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基のいずれかを表し、
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基のいずれかを表し、）
　Ｂは、アリール基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基又は複素環基で置換されていても良い低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアミノ基のいずれかを表し、
　Ｒ４１は、水素原子、低級アルキル基を表し、
　ａ、ｂ、ｃ、ｄは、それぞれ独立して、Ｃ－Ｒ３１、Ｃ－Ｒ３２、Ｃ－Ｒ３３又はＣ－Ｒ３４を表すが、ａ、ｂ、ｃ、ｄのうち１または２つは窒素原子を表してもよい、
　Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基のいずれかを表すが、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のいずれかひとつはハロゲン原子又は低級アルキル基である、
　ｅ、ｆ、ｇ、ｈは、それぞれ独立して、Ｃ－Ｒ３５、Ｃ－Ｒ３６、Ｃ－Ｒ３７又はＣ－Ｒ３８を表すが、ｅ、ｆ、ｇ、ｈのうち１または２つは窒素原子を表してもよい、
　Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基のいずれかである、
　Ｄは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびアンモニウム基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基又は複素環基を表し、
　Ｅは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、４～６員の環状アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびアンモニウム基からなる群から選ばれる置換基を有してもよい５員又は６員の複素環基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アリール基、複素環基、複素環低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基およびスルファモイル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいアミノカルボニル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、若しくは低級アルキルアミノアルキレン基を表すが、低級アルキルカルボニル基と低級アルキルオキシカルボニル基は、Ｄのフェニル基と結合して縮合環を形成してもよい。）
［２］Ｅが、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびアンモニウム基からなる群から選ばれる置換基を有してもよい５員又は６員の複素環基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アリール基、複素環基、低級アルキルスルホニル基およびスルファモイル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいアミノカルボニル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、若しくは低級アルキルアミノアルキレン基を表す［１］のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［３］Ｄが、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基である［１］のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［４］Ｄが、低級アルキル基、ハロゲン原子、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有してもよく、環を構成する原子として窒素原子を有する６員の芳香属複素環基である［１］のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［５］Ｄの複素環基が、低級アルキル基、ハロゲン原子、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいピリジル基又はピロール基である［４］のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［６］Ｅが、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよい５員又は６員の酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を、１、２、３または４個含んだ芳香族複素環基である［１］～［５］のいずれかのスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［７］芳香族複素環基が、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾール基からなる群から選ばれる請求項［６］のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［８］Ｅが、低級アルキル基、複素環基又は複素環低級アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基又は低級アルキルアミノアルキレン基である［１］～［４］のいずれかのスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［９］低級アルキル基が、直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基である［１］～［６］及び［８］のいずれかのスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１０］Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２１が、低級アルキル基である［１］～［９］のいずれかのスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１１］Ａｒｍが、フェニル基、ピリジル基、及びイミダゾリル基からなる群から選ばれる［１］～［１０］のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１２］Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のうち、１つがハロゲン原子で残りが水素原子であるか、又は２つがハロゲン原子で残りが水素原子である［１］～［１１］のいずれかのスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１３］Ａが、一般式（２－１）又は（２－２）で表される基であり、Ａｒｍが、ピリジル基又はイミダゾリル基であり、Ｒ１及びＲ１１が、低級アルキル基であり、
　Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のうち、２つがハロゲン原子で残りが水素原子であり、
　ｇが、炭素又は窒素原子であり、
　ｅが、炭素又は窒素原子であり、
　Ｄが、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を有してもよいフェニル基、フリル基、若しくはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を有してもよいピリジル基であり、
　Ｅが、低級アルキル基または４～６員の環状アミノ基を有してもよいピリジル基、ピリミジル基、トリアゾリル基又はピローリル基であるか、若しくは低級アルキル又は複素環低級アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基である［１］のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１４］　［１］～［１３］のいずれかのスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
［１５］　［１］～［１３］のいずれかのスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
［１６］　［１］～［１３］のいずれかのスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４β７インテグリン阻害剤。
［１７］　下記式で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　本明細書における低級アルキル基等の「低級」という語は、炭素数が１～６の基を意味し、好ましくは炭素数１～４である。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルカノイル基、アルキルアミノ基等の成分としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。又、環状であってもよい。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基などが挙げられ、炭素数１～６が好ましく、より好ましくは、炭素数１～４である。アルケニル基としてはビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられ、炭素数２～６が好ましく、より好ましくは、炭素数２～４である。アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられ、炭素数２～６が好ましく、より好ましくは、炭素数２～４である。
　アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ、炭素数１～６が好ましく、より好ましくは、炭素数１～４である。ヘテロ原子としては窒素、酸素、イオウ等が挙げられる。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。ハロゲノアルキル基としてはクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオルエチル基、ペンタフルオロメチル基等が挙げられる。ハロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
　本明細書においてアリール基は、置換または無置換のアリール基を意味し、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基及び置換されたフェニル基であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。複素環基は、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される、置換または無置換の４～７員の１～３つの環からなるヘテロ環基を意味し、具体的に例えば、ピリジル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チエニル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、オキセタニル環、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、などがあげられ、好ましくはピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基及び置換されたピリジル基、フリル基、チエニル基等であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。
　本発明の一般式（１）において、(i)Ｄが、低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基であるか、又は(ii)Ｄが、低級アルキル基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有してもよく、環を構成する原子として窒素原子を有する６員の芳香属複素環基であるのが好ましい。ここで、Ｄの複素環基が、ピリジル基又はピロール基であるのが特に好ましい。
　さらに、本発明の一般式（１）において、又は、上記(i)又は(ii)と組み合わせて、Ｅが、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよい５員又は６員の酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を、１、２、３または４個含んだ芳香族複素環基であるのが好ましい。ここで、芳香族複素環基が、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾール基からなる群から選ばれるのが好ましい。
　又、本発明の一般式（１）において、又は、上記(i)又は(ii)と組み合わせて、Ｅが、低級アルキル、複素環又は複素環低級アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基又は低級アルキルアミノアルキレン基であるのが好ましい。又、Ｅが、低級アルキル基または４～６員の環状アミノ基を有してもよいピリジル基、ピリミジル基、トリアゾリル基又はピローリル基であるか、若しくは低級アルキル又は複素環低級アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基であるのも好ましい。ここで、４～６員の環状アミノ基としてはアゼチヂニル基などが、複素環低級アルキル基としてはテトラピラン低級アルキル基などがあげられる。
　又、Ｅが低級アルキルカルボニル基又は低級アルキルオキシカルボニル基を表す場合、これらの基がＤのフェニル基と結合して形成する縮合環としては、１-オキソインダニル基、３-オキソ-1H-イソベンゾフラニル基などがあげられる。
　さらに、本発明の一般式（１）において、又は、上記のいずれかの好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２１が、低級アルキル基であるのが好ましい。
　さらに、本発明の一般式（１）において、又は、上記のいずれかの好ましい態様において、Ａｒｍが、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基からなる群から選ばれるのが好ましい。
　さらに、本発明の一般式（１）において、又は、上記のいずれかの好ましい態様において、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のうち、１つがハロゲン原子で残りが水素原子であるか、又は２つがハロゲン原子で残りが水素原子であるのが好ましい。
　又、本発明の一般式（１）において、又は、上記のいずれかの好ましい態様において、ｇが、炭素又は窒素原子であり、ｅが、炭素又は窒素原子であるのが好ましい。
　本発明では、特に下記式で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。またこれらの化合物のプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩も好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
　さらに、実施例１４０、２３７、２２９、２３２、２３４、２４６、２４７、２４８、２４９及び２５７の化合物、またはこれらの塩、プロドラッグも好ましい。
　本発明の一般式（１）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（１）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
　本発明化合物は一般式（１）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいてもよい。
　本発明化合物は、一般式（１）で示される化合物のプロドラッグの形態を包含する。本発明化合物のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により一般式（１）で示される化合物に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして一般式（１）で示される化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして一般式（１）で示される化合物に変化する化合物をいう。一般式（１）で示される化合物のプロドラッグとしては、実施例の化合物に例示されるがこれらに限られず、例えば一般式（１）で示される化合物がアミノを有する場合、該アミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、一般式（１）で示される化合物のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5－メチル－2一オキソ－1，3－ジオキソレン－4－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化ピバロイルオキシメチル化、tert－ブチル化された化合物等）；一般式（１）で示される化合物がヒドロキシを有する場合、該ヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（１）で示される化合物のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（１）で示される化合物がカルボキシルを有する場合、該カルボキシルがエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（１）で示される化合物のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、イソプルピルエステル化、イソブチルエステル化、シクロペンチルエステル化、シクロヘキシルエステル化、シクロヘプチルエステル化、シクロヘキシルメチルエステル化、ノルマルヘキシルエステル化、sec－ブチルエステル化、ｔｅｒｔ－ブチルエステル化、（４－テトラヒドロピラニル）メチルエステル化、（４－テトラヒドロピラニル）エステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（5－メチル－2一オキソ－1，3－ジオキソレン－4一イル）メチルエステル化、シクロへキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって一般式（１）で示される化合物から製造することができる。
　また、化合物（１）のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物（１）に変化するものであってもよい。
　本発明は式（１）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、2Ｈ，3Ｈ，13Ｃ，14Ｃ，15Ｎ，17Ｏ，18Ｏ，31Ｐ，32Ｐ，35Ｓ，18Ｆ，36Ｃｌ等が含まれる。特に、3Ｈや14Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
　本発明の一般式（１）で示される化合物は、例えば、一般式（M-I）で示される末端にアミノ基を有する中間体と、一般式（M-II）で示される末端にカルボキシル基を有する中間体とを脱水反応に付して製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　　　　　　　　　　　(M-II)　　　　　　　　　　　　　(M-I)
　このうち、一般式（M-II）で示される末端にカルボキシル基を有する中間体は、例えば、下記の方法により製造することができる。
　本発明の化合物である一般式（M-II）で表される末端にカルボキシル基を有する中間体のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示す。なお、以下の説明において、特に記載のない場合は、式中の記号は、前記式（I）における定義と同様である。
　（１）一般式（M-II）において、Dが低級アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基又はピリジル基であり、Eが低級アルキル基及びハロゲン原子からなる置換基を有してもよい5員又は6員の酸素原子、硫黄原子、または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を1、2、3、または4個含んだ芳香族複素環基である末端にカルボキシル基を有する中間体（S6）は、例えば、以下に記載する方法（製造方法A、B、C、および、D）を用いることで合成することができる。
＜製造方法A＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　式中D’は上述のDで表される置換基又は例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E’は上述のEで表される置換基又は例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R51は例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
　スルホニルクロリド誘導体（S1）（式中のXは例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような脱離基を表す）とアミン誘導体（S2）とを、例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン等の塩基存在下で反応させることでスルホンアミド誘導体（S3）を合成できる。得られたスルホンアミド誘導体（S3）は、ボロン酸誘導体（S4）と鈴木カップリング反応することにより対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。続いて、得られたスルホンアミド誘導体（S5）を、例えばテトラヒドロフラン、メタノールやエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いるアルカリ加水分解や、例えば塩酸やトリフルオロ酢酸を用いる酸加水分解等の脱保護をすることで、目的とする末端にカルボキシル基を有する中間体（S6）を製造することができる。
　鈴木カップリング反応は公知であり、ボロン酸誘導体又はボロン酸エステル誘導体とハロゲン誘導体、トリフルオロメタンスルホナート又はメタンスルホナートを、例えば、1、4－ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、1、2－ジメトキシエタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水などの共溶媒の存在下又は非存在下で、例えばテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)等の遷移金属触媒、又は、例えば酢酸パラジウム(II)等の遷移金属触媒と例えばトリフェニルフォスフィン等の配位子を用いて、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させることにより行われる。
＜製造方法B＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
　式中D’は上述のDで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E’は上述のEで表される置換基又は例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R51は例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
　＜製造方法A＞記載の中間体であるスルホンアミド誘導体（S3）と例えばビス(ピナコラート)ジボラン等のボラン誘導体を、例えばN、N－ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えば酢酸カリウム等の塩基の存在下、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等の金属触媒を用いてカップリング反応することで、対応するボロン酸エステル誘導体へと誘導し、続いて得られたボロン酸エステル誘導体に対して、例えばアセトン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、および、水を加えて処理をすることでボロン酸エステルを除去し、対応するボロン酸誘導体（S7）を合成することができる。得られたボロン酸誘導体（S7）は、ハロゲン誘導体（S8）（式中のXは例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような脱離基を表す）との鈴木カップリング反応（上述）により対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。スルホンアミド誘導体（S5）を、＜製造方法A＞記載の方法を用いて加水分解等によって脱保護することで、目的とする末端にカルボキシル基を有する中間体（S6）を製造することができる。
＜製造方法C＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　式中D’は上述のDで表される置換基又は例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E’は上述のEで表される置換基又は例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R51は例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
　＜製造方法A＞記載の中間体であるスルホンアミド誘導体（S3）（式中のXは例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような脱離基を表す）と芳香族複素環（S9）を、例えばN-メチルピロリドン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばtrans－N、N’－ジメチルシクロヘキサン－1、2－ジアミン等の有機合成で一般的に用いられる配位子、および、例えばリン酸カリウム等の塩基の存在下で、例えばヨウ化銅(I)等の金属触媒を用いてカップリング反応することで対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。続いて、得られたスルホンアミド誘導体（S5）に対して＜製造方法A＞記載の方法を用い、加水分解等によって脱保護することで、目的とする末端にカルボキシル基を有する中間体（S6）を製造することができる。
＜製造方法D＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　式中D’は上述のDで表される置換基又は例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E’は上述のEで表される置換基又は例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R51は例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
　スルホンアミド誘導体（S10）（式中のXは例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような脱離基を表す）とハロゲン誘導体（S11）を、例えば1、4-ジオキサン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)等の金属触媒、例えばXantPHOS等の有機合成で一般的に用いられる配位子、および、例えば炭酸セシウム等の塩基の存在下でカップリング反応を行うことで対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。続いて、得られたスルホンアミド誘導体（S5）を、例えば＜製造方法A＞記載の方法により加水分解等の脱保護をすることで、目的とする末端にカルボキシル基を有する中間体（S6）を製造することができる。
　一般式（M-II）において、Dが低級アルキル基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基又はピリジル基であり、Eが低級アルキル又は複素環又は複素環で置換された低級アルキルで置換されてもよいアミノカルボニル基である末端にカルボキシル基を有する中間体は、以下に記載する方法（製造方法E）を用いることで合成することができる。
＜製造方法E＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
　式中D’は上述のDで表される置換基又は例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表す。また、R51は例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。また、R61、R71は例えば低級アルキル基又は複素環基又は複素環で置換された低級アルキル基等の一般的なアミン上の置換基を表す。
　カルボン酸又はカルボン酸に容易に変換し得る置換基を有するスルホニルクロリド誘導体（S12）とアミン誘導体（S2）とを、例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン等の塩基の存在下で反応させることで、対応するカルボン酸誘導体（S13）を合成することができる。得られたカルボン酸誘導体（S13）とアミン誘導体（S14）をアミド化することで対応するアミド誘導体（S15）を合成することができる。続いて、得られたアミド誘導体（S15）に対して＜製造方法A＞記載の方法を用いて加水分解等の脱保護をすることで、末端にカルボキシル基を有する中間体（S16）を製造することができる。
　アミド化反応は公知であり、例えば（1）縮合剤を用いる方法、（2）酸ハロゲン化物を用いる方法等が挙げられる。
　（1）縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアミン又はその塩とを例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1、4－ジオキサン、N、N－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミン又はN－エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下又は非存在下で、例えば1－ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、1－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（HOAt）又はN－ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）等の縮合助剤の存在下又は非存在下で、例えば1－エチル－3－（3’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSC）、1、3－ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）又はO－（ベンゾトリアゾール－1－イル）－N、N、N’、N’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（HATU）等の縮合剤を用いて反応させることにより行われる。
　（2）酸ハロゲン化物を用いる方法は、カルボン酸を例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中又は無溶媒で例えばN、N－ジメチルホルムアミド等の触媒の存在下又は非存在下で、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル又は臭化チオニル等と反応させて得られる酸ハロゲン化物を例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミン又はN－エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下でアミン又はその塩と反応させることにより行われる。
　それぞれの工程においては、一般的に置き換えることのできる反応条件を使用することで合成でき、原料化合物の種類等に従い適時選択されるべきである。なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は通常有機合成で用いられる抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
　本発明の化合物である一般式（M-I）で表される末端にアミノ基を有する中間体は、例えば特許文献１に記載の方法、又は以下に示した製造方法（製造方法F）などを用いることで合成することができる。なお、以下の説明において、特に記載のない場合は、式中の記号は、前記式（I）における定義と同様である。
＜製造方法F＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　式中、Ｒ８１は例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の、例えば脱保護等の操作により除去ができる一般的なアミンの置換基を表し、式中のＸ’、Ｘ’’およびＹは、それぞれ独立して例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような脱離基を表す。
　アミノ酸誘導体（S17）とハロゲン誘導体（S18）とを、例えばN、N－ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば亜鉛等の金属の存在下、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の金属触媒を用いてカップリング反応することで、対応するアミノ酸誘導体（S19）へと誘導し、続いて得られたアミノ酸誘導体（S19）に対して、例えば１，４－ジオキサン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えば酢酸カリウム等の塩基存在下、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等の金属触媒を用いてビス（2,2,3,3-テトラメチル-2,3-ブタンジオナト）ジボロン等のボロン酸誘導体とカップリング反応を行うことで、対応するボロン酸誘導体（S20）を合成することができる。得られたボロン酸誘導体（S20）は、化合物（S21）と例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばトリエチルアミン等の塩基の存在下、酢酸銅（II）などの金属触媒を用いてカップリング反応することでアミノ酸誘導体（S22）を製造することができる。得られたアミノ酸誘導体（S22）を、例えば塩酸やトリフルオロ酢酸を用いる酸加水分解、または、水素存在下パラジウムカーボン等の触媒を用いることによる水素添加反応等による脱保護をすることで、目的とする末端にアミノ基を有する中間体（S23）を製造することができる。
　一般式（１）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
　例えば錠剤は、本発明の有効成分であるフェニルアラニン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、脂肪、ワックス、半固形及び液体のポリオール、天然油または硬化油等のソフトゼラチンカプセル及び坐薬用の賦形剤、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られる。
　一般式（１）で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤に利用できる。
　上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ～５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ～１ｇを用いるのがよい。
　以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれらの実施例に限定されるものではない。
　尚、実施例１～５、９７～１０３、１８６～１８８は、一般式（M-I）で示される末端にアミノ基を有する中間体の合成例を、実施例６～３８、１０４～１３６、１８９～２１０、２４０～２４５は、一般式（M-II）で示される末端にカルボキシル基を有する中間体の合成例を示す。実施例３９～９６、１３７～１８５、２１１～２３９、２４６～２５７が本発明の化合物の合成例である。このうち、実施例３９～７８における B-1～5、B-7、B-9、B-10、B-12～15、B-17～20、B-22～24、B-26～32、B-36～40、及び、実施例７９～９６、実施例１３７～１８５における、B-41～B-54、B-56～B-57、B-59～B-88、実施例２１１～２３９における、B-90～B-113、B-115～B-118、実施例２４６～２５７における、B-119～B-130がプロドラッグ体の合成例である。
実施例1: M-1の合成
（工程1）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
　メチル 3-アミノイソニコチネート（10.0 g, 65.0 mmol）を塩化メチレン（100 ml）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン （17.0 g, 130 mmol）および、トリホスゲン（6.40 g, 22.0 mmol）を加え0℃で3時間攪拌した。その溶液にメチル 4-アミノ-N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニネート（19.0 g, 65.0 mmol）を加え、0℃から室温へと徐々に昇温しながら12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製した。得られた化合物をN,N-ジメチルホルムアミド（200 ml）に溶解し、炭酸カリウム（1.20 g, 8.70 mmol）の水溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製し、表題化合物（12.0 g, 2工程 43%）を得た。
1H NMR (CD3Cl3, 400 MHz): δ 10.07 (1H, s), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.12-6.10 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.22-3.21 (m 2H), 1.44 (s, 9H).
（工程2）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（8.00 g, 18.5 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（100 ml）に溶解し、炭酸カリウム（5.10 g, 37.0 mmol）、および、ヨウ化メチル（1.9 ml, 37 mmol）を加え、室温にて3時間攪拌した。懸濁液を濾過し、その濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製し、表題化合物（3.5 g, 43%）を得た。
1H NMR (CD3Cl3, 400 MHz): δ 8.81 (1H, s), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.65-4.63 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.18-3.16 (m 2H), 1.44 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 355 (M+H-Boc)+
（工程3）メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
　　　　　　　　　　　　・2HCl
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（3.5 g, 7.7 mmol）を4N 塩酸/酢酸エチル溶液（40 ml）に溶解し、室温にて1時間攪拌した。この反応液を濾過した後、得られた固体を減圧乾燥し、表題化合物（3.0g, 94%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.28 (s, 1H), 8.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.49-3.44 (m 1H), 3.30-3.24 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 355 (M+H)+
実施例2: M-2の合成
（工程1）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-[(トリフルオロメチル)スルホニル]-L-チロシネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-チロシネート（60.0 g, 203 mmol）をテトラヒドロフランに溶解し、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)（79.8 g, 224 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（90.0 g, 714 mmol）を加えて、室温にて12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=3:1）で精製し、表題化合物（74 g, 85%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.25-7.19 (m, 4H), 5.08-5.06(m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 3.71 (3H, s), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.06-3.01(m, 1H), 1.41 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 328 (M+H-Boc)+
（工程2）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-[(トリフルオロメチル)スルホニル]-L-チロシネート（74.0 g, 173 mmol）およびビス（ピナコラート）ジボラン（66.0 g, 260 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1 L）に溶解した。その溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （13.6 g, 18.6 mmol）、および、酢酸カリウム（60.0 g, 612 mmol）を加えて、95℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液をセライト濾過し、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=4:1）で精製し、表題化合物（45.0 g, 65%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.70 (3H, s), 3.11-3.06 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (s, 12H).; MS (ESI) m/z 306 (M+H-Boc)+
（工程3）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ジヒドロキシボリル)-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-L-フェニルアラニネート（67.0 g, 165 mmol）をアセトン（700 ml）に溶解し、その溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（71.0 g, 330 mmol）, 酢酸アンモニウム（25.0 g, 330 mmol）および水（300 ml）を加えて、室温にて55時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、析出した固体を石油エーテル/酢酸エチル（1:10）の混合溶媒で洗浄後、乾燥し、表題化合物（29 g, 55%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ: 7.71-7.56 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 224 (M+H-Boc)+
（工程4）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
　ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（30.0 g, 268 mmol）、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン（550 ml）、および、トリメチルクロロシラン（55 ml）を130℃にて5時間攪拌した。反応溶液を60℃に冷却後、ヨウ化メチル（200 ml）を加えて、60℃にて30時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、酢酸（500 ml）をゆっくりと加えた後に、溶媒を減圧除去した。残渣に2-プロパノール（1600 ml）を加えて激しく攪拌した後、得られた固体をろ過し、水（500 ml）で洗浄することで、白色固体（22 g, 67%）を得た。メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ジヒドロキシボリル)-L-フェニルアラニネート（49.0 g, 152 mmol）を塩化メチレン（500 ml）に溶解した後、得られた白色固体（22.0 g, 175 mmol）、酢酸銅(II)（18.0 g, 98.9 mmol）、および、トリエチルアミン（40 ml）を加えて、室温にて60時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）で精製し、表題化合物（6.0 g, 10%）を白色結晶として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.03-3.02 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 421 (M+H+NH3)+ 
（工程5）メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート (（M-2）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　　　　　　　　　　　　・HCl
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（6.00 g, 15.0 mmol）を3N 塩酸/酢酸エチル溶液（100 ml）に溶解し、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、酢酸エチル（50 ml）を加え、室温で更に0.5時間攪拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥することで表題化合物（4.0 g, 80%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 （d, J = 8 Hz, 2H）,5.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 304 (M+H)+  
実施例3: M-3の合成
（工程1）2-クロロ-5-ニトロイソニコチン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
　2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン（20.5 g, 119 mmol）を濃硫酸（200 ml）に溶解し、三酸化クロム（40.0 g, 400 mmol）を加えて0℃で1時間攪拌した後、0℃から室温へと徐々に昇温し12時間攪拌した。反応溶液を氷水（2000 ml）に注ぎ、0℃から室温まで昇温し、析出した固体を濾過および減圧乾燥することで表題化合物（18 g, 75%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 10.8 (1H, br, s), 9.13 (1H, s), 7.70(1H, s).
（工程2）メチル 5-アミノ-2-メトキシイソニコチネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
　水酸化カリウム（90g）をジエチルエーテル（300 ml）、および、水（30 ml）に溶解し、N-メチル-N-ニトロソウレア（30.9 g, 300 mmol）をゆっくり加え、0℃で20分間攪拌した後に、有機層（エーテル溶液）を分離した。2-クロロ-5-ニトロイソニコチン酸（20.2 g, 100 mmol）を酢酸エチル（100 ml）に溶解し、0℃に冷却後、上記のエーテル溶液を加えて１時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=6:1 to 2:1）にて精製した。得られた化合物（10.8 g, 50.0 mmol）をメタノール（100 ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド（8.10 g, 150 mmol）を加えて65℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=8:1 to 4:1）にて精製した。得られた化合物（8.0 g, 37 mmol）をメタノール（100 ml）に溶解し、鉄（10.6 g, 175 mmol）、および、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 ml）を加えて、65℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを7以上に調整し、酢酸エチル（100ml×3）を加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=4:1 to 1:1）にて精製し、表題化合物（5.8 g, 3工程 58%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.80 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
（工程3）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[({[6-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-L-フェニルアラネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
　メチル 5-アミノ-2-メトキシイソニコチネート（5.0 g, 27 mmol）を塩化メチレン（100 ml）に溶解し、トリホスゲン（2.6 g, 9.0 mmol）の塩化メチレン溶液、および、ジイソプロピルエチルアミン（10.0 g, 82.0 mmol）を加えて、0℃で3時間攪拌した後、メチル 4-アミノ-N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニエート（7.9 g, 27 mmol）を加えて室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 503 (M+H)+
（工程4）メチル 4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-3）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2HCl
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[({[6-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-L-フェニルアラネートをN,N-ジメチルホルムアミド（20 ml）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（0.75 g, 5.3 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。その反応溶液にメチル 4-メチルベンゼンスルホネート（5.5 g, 30 mmol）、および、炭酸カリウム（7.5 g, 54 mmol）を加えて室温で12時間攪拌した。反応溶液を水（200 ml）にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製した。
　得られた化合物（6.0 g, 12 mmol）を3N 塩酸/酢酸エチル溶液（30 ml）に溶解し、室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾過し、減圧乾燥することで表題化合物（4.6 g, 3工程 45%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H) 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69-4.35 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.49-3.44 (m 1H), 3.26-3.22 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 385 (M+H)+
実施例4: M-4の合成
（工程1）メチル 2-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
　2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸（10.0 g, 65.3 mmol）をメタノール（200 ml）に溶解し、その溶液に濃硫酸（10 ml）をゆっくりと滴下し、65℃で48時間攪拌した。室温まで冷却し、反応溶液を炭酸水素ナトリウムにて中和し、減圧濃縮した。得られた残渣に水（150 ml）を加えた後に、炭酸水素ナトリウムを加えてpHを7以上に調整した。析出した固体を濾過し、水で洗浄後、減圧乾燥した。
　得られた固体の一部（6.0 g, 36 mmol）を塩化メチレン（300 ml）に溶解し、ジ-tert-ブチル-ジカルボネート（18.8 g, 86.0 mmol）、および、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（1.1 g, 8.7 mmol）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=10:1 to 4:1）にて精製し、表題化合物（8.1 g, 2工程 54%）を得た。
MS (ESI) m/z 368 (M+H)+
（工程2）メチル 2-アミノ-5-メトキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
　メチル 2-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾエート （3.67 g, 10.0 mmol）をテトラヒドロフラン（50 ml）に溶解し、60％水素化ナトリウム（667 mg, 27.8 mmol）、および、ヨウ化メチル（2.9 ml, 46 mmol）を加えて室温で1時間攪拌した後、65℃に昇温し、3時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=6:1 to 2:1）にて精製した。得られた化合物（9.0 g, 23 mmol）を0℃に冷却後、3N 塩酸/酢酸エチル溶液（100 ml）を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を除去し、表題化合物（3.8 g, 2工程70％）を得た。
MS (ESI) m/z 182 (M+H)+
（工程3）メチル 4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-4）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
　　　　　　　　　　　　　　　　　　・HCl
　カルボニルジイミダゾール（5.1 g, 32 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（100 ml）に溶解し、メチル 2-アミノ-5-メトキシベンゾエート（5.4 g, 30 mmol）、および、メチル 4-アミノ-N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニエート（8.8 g, 30 mmol）を加えて、50℃で2時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）で精製した。得られた化合物を、N,N-ジメチルホルムアミド（50 ml）に溶解し、炭酸カリウム（1.0 g, 7.2 mmol）の水溶液を加えて、室温で3時間攪拌した。その反応溶液にメチル 4-メチルベンゼンスルホネート （7.7 g, 42 mmol）、および、炭酸カリウム（7.5 g, 54 mmol）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応溶液を水（50 ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製した。さらに、得られた化合物（9.6 g, 20 mmol）を酢酸エチルに溶解し、3N 塩酸/酢酸エチル溶液（50 ml）を加えて、室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾過した後に、減圧乾燥し表題化合物（7.0 g, 4工程 46%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.36 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 4.47-4.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 384 (M+H)+
実施例5: M-5の合成
（工程1）1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
　5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール（3.21 g, 20.0 mmol）をエタノール（50 ml）に懸濁させた後、シアン化カリウム（3.91 g, 60.0 mmol）、ヨウ化カリウム（10.0 g, 60.0 mmol）を加え、70℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液にジエチルエーテルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水（20 ml）、濃硫酸（20 ml）、亜硝酸ナトリウム（1.38 g, 20.0 mmol）を加えて80℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、析出した固体を濾過することで、表題化合物(1.36 g, 45 %)を得た。
MS (ESI) m/z 172 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
　1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸（1.71 g, 10.0 mmol）を、塩化チオニル（20 ml）に懸濁させ、60℃で6時間攪拌した。減圧濃縮後、得られた残渣にジクロロメタン（20 ml）, 3-(4-アミノ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸イソプロピルエステル（3.22 g, 10.0 mmol）、トリエチルアミン（2.8 ml, 20 mmol）を加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、反応溶液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物（2.46 g, 52 %）を得た。
MS (ESI) m/z 476 (M+H)+
（工程3）イソプロピル 4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（M-5）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　イソプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-L-フェニルアラニネート（2.38 g, 5.00 mmol）をエタノール（100 mL）に溶解させ、水素化反応装置H-Cubeでニトロ基の還元反応を行なった（10 % Pd/C触媒、40℃、水素 2.0 atm、流速 1.0 ml/min）。溶液を減圧濃縮後、アセトニトリル（20 mL）、カルボニルジイミダゾール（1.62 g, 10.0 mmol）を加え、60℃で6時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、反応溶液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に、ジメチルホルムアミド（20 mL）、 ヨウ化メチル（1.42 g, 10.0 mmol）、炭酸カリウム（2.07 g, 15.0 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、反応溶液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣にTFA（5.0 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。TFAを減圧除去した後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩(1.20 g, 48 %)を得た。
MS (ESI) m/z 386 (M+H)+
実施例6: M-6の合成
（工程1）ピリジン-4-スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
　4-ピリジンチオール（16.7 g, 15.0 mmol）を濃塩酸（110 ml）、および、水（30 ml）に溶解し、0℃に冷却後、二酸化マンガン（300 g）に濃塩酸（200 ml）を室温で加えることで発生させた塩素ガスを反応液に1時間バブリングした。反応液を氷水（75 g）に注ぎ入れた後に、アンモニア（600 mg）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応液を0℃で12時間保存し、得られた固体を濾過し、減圧乾燥することで表題化合物（10.6 g, 45%）を黄色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz,) δ 8.85-8.38 (m, 2H), 7.78-7.77(m, 4H).; MS (ESI) m/z 159 (M+H)+
（工程2）2-フルオロ-4-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]安息香酸（M-6）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
　ピリジン-4-スルホンアミド （14.0 g, 90.0 mmol）、および、メチル 4-ブロモ-2-フルオロベンゾエート （14.0 g, 60.0 mmol）を1,4-ジオキサン（300 ml）に懸濁し、その溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) （2.84 g, 3.00 mmol）、XantPHOS（3.42 g, 3.00 mmol）、および、炭酸セシウム（38.0 g, 120 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5:1 to 1:1）にて精製した。上記過程を繰り返し得られた化合物（9.30 g, 30.0 mmol）をメタノール（30 ml）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（30 ml）を加え、室温で1時間攪拌した。2N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（8.1 g, 2工程 36%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82-8.80 (m, 2H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
実施例7: M-7の合成
（工程1）メチル 4-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　フェニルメタンチオール（80.0 g, 645 mmol）を脱水テトラヒドロフラン（600 ml）に溶解し、60%水素化ナトリウム（45.0 g, 1.13 mol）を加え、室温で30分間攪拌した。その反応溶液に5-ブロモ-2-クロロピリジン（123 g, 640 mmol）を加えて、室温で3時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。上記過程を繰り返し、得られた化合物（250 g, 0.90 mol）を酢酸（2250 ml）、および、水（750 ml）の混合溶媒に懸濁し、N-クロロスクシンイミド（340 g, 2.60 mol）を加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル = 30:1）にて精製した。得られた化合物（47.0 g, 185 mmol）、および、メチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート（26.0 g, 139 mmol）を塩化メチレン（1000 ml）に懸濁させ、ピリジン（30 ml）を加えて室温で12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=4:1）にて精製し、表題化合物（50 g, 3工程 15%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 8.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 407 (M+H)+
（工程2）[6-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)ピリジン-3-イル]ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
　メチル 4-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（25 g, 61.7 mmol）、および、ビス（ピナコラート）ジボラン（18.7 g, 73.6 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（500 ml）に溶解した。その溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （1.30 g, 1.80 mmol）、および、酢酸カリウム（18.0 g, 184 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、90℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（11.0 g, 50%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ　8.91(s, 1H), 8.33　(d, J = 7.2　Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6　Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 373 (M+H)+
（工程3）2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-7）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
　[6-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)ピリジン-3-イル]ボロン酸 （11.0 g, 26.9 mmol）、および、2-ブロモピリミジン（9.40 g, 59.2 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（200 ml）、および、水（20 ml）の混合溶媒に溶解した。その溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （650 mg, 0.89 mmol）、および、炭酸ナトリウム（9.40 g, 88.8 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、90℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:2 to 1:10）にて精製した。
　得られた化合物（6.60 g, 16.2 mmol）をメタノール（300 ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（300 ml）を加え、室温で30分攪拌した。4N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（5.8 g, 2工程 50%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 393 (M+H)+
実施例8: M-8の合成
（工程1）メチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
　4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸（5.30 g, 23.7 mmol）をメタノール（35 ml）に溶解し、0℃に冷却後、塩化チオニル（10 ml）を滴下した。反応溶液を昇温し、95℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、得られた残渣をトルエン（135 ml）に溶解し、その溶液にベンゾフェノンイミン（5.1 ml, 31 mmol）、酢酸パラジウム(II) （135 mg, 0.60 mmol）、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル （500 mg, 0.80 mmol）、および、炭酸セシウム（13.0 g, 40.0 mmol）を加えて、窒素ガスで置換した後に、110℃にて14時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（80 ml）、および、水（30 ml）の混合溶媒に溶解し、濃塩酸（30 ml）を加えて室温で2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で反応溶液を中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=6:1 to 2:1）にて精製し、表題化合物（3.6 g, 3工程 81%）を得た。
（工程2）メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ヨードフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
　メチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート（3.60 g, 19.2 mmol）を塩化メチレン（1.5 L）に懸濁させ、4-ヨードベンゼンスルホニルクロライド（7.50 g, 25.0 mmol）、および、ピリジン（6.0 ml）を加えて、80℃で12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、4N 塩酸水を加えて10分間攪拌した後に得られた懸濁液を濾過した。得られた固体を石油エーテル/酢酸エチル（8:1）の混合溶媒中で1時間攪拌後、濾過および減圧乾燥することで表題化合物（7.4 g, 85%）を白色固体として得た。
（工程3）[4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)フェニル]ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ヨードフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（6.00 g, 13.2 mmol）、および、ビス（ピナコラート）ジボラン（4.00 g, 16.1 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（100 ml）に溶解した。その溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （289 mg, 0.390 mmol）、および、酢酸カリウム（3.84 g, 39.1 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、90℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝4:1 to 2:1）にて精製した。
　得られた化合物をアセトン（30 ml）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（2.84 g, 13.2 mmol）、酢酸アンモニウム（1.00 g, 13.2 mmol）、および、水（10 ml）を加えて、室温で55時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後に、水で希釈し、酢酸エチル（500 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣を石油エーテル/酢酸エチルの混合溶媒（1/10）で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（2.5 g, 2工程 36%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 8.37 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 372 (M+H)+
（工程4）2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-8）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
　[4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)フェニル]ボロン酸（3.0 g, 8.1 mmol）、および、2-ブロモピリミジン （4.5 g, 28 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（100 ml）、および、水（10ml）の混合溶媒に溶解した。その溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （592 mg, 0.81mmol）、および、炭酸ナトリウム（2.5 g, 24 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、90℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1 to 1:4）にて精製した。得られた化合物（400 mg, 0.98 mmol）をメタノール（20 ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（20 ml）を加え、室温で30分攪拌した。4N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（313 mg, 2工程 10%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 392 (M+H)+
実施例9: M-9の合成
（工程1）メチル 4-{[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
　6-クロロピリゾン-3-スルホニルクロライド（10.0 g, 47.0 mmol）を塩化メチレン（300 ml）に溶解し、メチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート（7.5 g, 40 mmol）、および、ピリジン（9.0 ml, 102 mmol）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応溶液を水、および、2N 塩酸水で洗浄後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣を石油エーテル/酢酸エチル（1:2）の混合溶媒で再結晶し、析出した固体を濾過後、減圧乾燥し、表題化合物（12.0 g, 83%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H)，8.20 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz 1H), 7.86-7.82 (t, 1H)，7.04 (d, J = 10 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)
（工程2）4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-9）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
　メチル 4-{[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート （688 mg, 2.00 mmol）、および、4-ピリジルボロン酸（492 mg, 4.00 mmol）をジ1,4-オキサン（20 ml）、および、水（2.0 ml）の混合溶媒に溶解した。その溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （162 mg, 0.20 mmol）、および、炭酸ナトリウム（212 mg, 2.00 mmol）を加えて、マイクロウェーブ照射下、130℃で30分間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液をメタノールで希釈し、セライト濾過をした。その濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）にて精製した。上記過程を繰り返し、得られた化合物（810 mg, 2.00 mmol）をメタノール（15 ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（5.0 ml）を加え、室温で30分攪拌した。4N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（620 mg, 2工程 47%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H)，8.77-8.75 (m, 2H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H)，8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，8.10-8.08 (m, 2H)，6.93 (d, J = 10 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 392 (M+H)+
実施例10: M-10の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-10）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ヨードフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（7.40 g, 16.3 mmol）をN-メチルピロリドン（30 ml）に溶解し、ヨウ化銅(I) （1.9 g, 9.8 mmol）、リン酸カリウム（8.6 g, 41 mmol）、ピロール（2.2 g, 33 mmol）、および、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（1.2 g, 8.2 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、145℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、塩化メチレン（50 ml×2）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製後、減圧乾燥し、白色固体を得た。得られた化合物（1.3 g, 3.3 mmol）をメタノール（40 ml）、および、テトラヒドロフラン（40 ml）の混合溶媒に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（60 ml）を加え、室温で4時間攪拌した。4N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（1.1 g, 2工程 18%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.34 (s, 2H).; MS (ESI) m/z 379 (M+H)+
実施例11: M-11の合成
（工程1）4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
　4-(クロロスルホニル)安息香酸（25.0 g, 113 mmol）、および、メチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート（19.0 g, 101 mmol）を塩化メチレン（500 ml）に溶解し、ピリジン（25.0 ml, 285 mmol）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈した後、6N 塩酸水を加えてpH=1.0に調整し、析出した固体を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を水に再び懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後に、酢酸エチル（100 ml×2）で抽出した。得られた水層に対して6N 塩酸水を加えてpH=6.0に調整し、酢酸エチル（100 ml×2）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去し、表題化合物（15.0 g, 36%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.67 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H),; MS (ESI) m/z 372 (M+H)+
（工程2）4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-11）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
　4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸（1.5 g, 4.0 mmol）を塩化チオニル（40 ml）に溶解し、75℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（30 ml）に溶解し、エチルアミン塩酸塩（648 mg, 8.00 mmol）、および、トリエチルアミン（808 mg, 8.00 mmol）を加えて、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）にて精製した。得られた化合物（800 mg, 2.00 mmol）をメタノール（30 ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（10 ml）を加え、室温で30分間攪拌した。6N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（691 mg, 2工程 50%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.98-7.92 (m, 4H), 6.80 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 3H).; MS (ESI) m/z 385 (M+H)+
実施例12: M-12の合成
4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-12）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
　4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸（1.5 g, 4.0 mmol）を塩化チオニル（40 ml）に溶解し、75℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（30 ml）に溶解し、シクロプロピルアミン（680 mg, 12.0 mmol）、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）にて精製した。得られた化合物の一部（740 mg, 1.8 mmol）をメタノール（15 ml）に溶解し、3N 水酸化ナトリウム水溶液（5.0 ml）を加え、室温で30分間攪拌した。6N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（670 mg, 2工程 51%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 7.79-7.72 (m, 4H), 6.62 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.67-2.65 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 2H), 0.45-0.43 (m, 2H),; MS (ESI) m/z 397 (M+H)+
実施例13: M-13の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-13）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ヨードフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（1.50 g, 3.30 mmol）をN-メチルピロリドン（15 ml）に溶解し、ヨウ化銅(I) （400 mg, 2.10 mmol）、リン酸カリウム（2.0 g, 9.4 mmol）、1,2,4-トリアゾール（500 mg, 7.2 mmol）、および、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（500 mg, 3.50 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、145℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、塩化メチレン（50 ml×2）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製後、減圧乾燥し、白色固体を得た。得られた化合物（230 mg, 0.580 mmol）をメタノール（10ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（10 ml）を加え、室温で30分間攪拌した。3N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（165 mg, 2工程 14%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 4H), 6.73（d, J = 10.0 Hz, 2H）.; MS (ESI) m/z 381 (M+H)+
実施例14: M-14の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-14）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ヨードフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（3.0 g, 6.6 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（50 ml）に溶解し、ヨウ化銅(I) （2.50 g, 13.2 mmol）、酢酸パラジウム（148 mg, 0.66 mmol）、および、イミダゾール（450 mg, 26.4 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、148℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（50 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、水、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）にて精製後、減圧乾燥し、黄色固体を得た。得られた化合物(450 mg, 1.15 mmol)をメタノール(20 ml)に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、室温で30分間攪拌した。4N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物(220 mg, 2工程 9%)を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.01-7.95 (m, 4H), 7.53 (s, 2H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 2H) .; MS (ESI) m/z 380 (M+H)+
実施例15～18: M-15～M-18の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-15）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-16）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ヨードフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（4.5 g, 9.9 mmol）をN-メチルピロリドン（90 ml）に溶解し、1,2,3-トリアゾール（1.50 g, 21.7 mmol）、ヨウ化銅(I)（1.20 g, 6.30 mmol）、リン酸カリウム（6.0 g, 28 mmol）、および、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（1.50 g, 10.5 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、145℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチル（150 ml×5）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）にて精製し、メチル 2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（M-17） （650 mg, 17%）、および、メチル 2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（M-18）（800 mg, 20%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) for M-17: 8.63 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 4H), 7.91 (s, 1H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 395 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) for M-18: 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (s, 2H), 6.83(d, J = 10.0 Hz, 2H)，3.87 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 395 (M+H)+
　得られたメチル 2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（M-17）（650 mg, 1.60 mmol）をメタノール（30 ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（30 ml）を加え、室温で12時間攪拌した。6N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（M-15, 470 mg, 75%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) for M-15: δ 8.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13-8.12 (m, 4H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 381 (M+H)+　得られた2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（M-18）に対して同様の方法により、表題化合物(M-16, 740 mg, 96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) for M-16: δ 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 (s, 2H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 381 (M+H)+
実施例19: M-19の合成
（工程1）4-({[3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
　4-(クロロスルホニル)安息香酸（17.0 g, 76.9 mmol）、および、メチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート（10.0 g, 59.2 mmol）を塩化メチレン（250 ml）に溶解し、ピリジン（15.0 ml, 171 mmol）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈した後、6N 塩酸水を加えてpH=1.0に調整し、析出した固体を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を水に再び懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後に、酢酸エチル（50 ml×2）で抽出した。得られた水層に対して6N 塩酸水を加えてpH=6.0に調整し、酢酸エチル（80 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去し、表題化合物（5.0 g, 24%）を得た。
H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 3.78 (s, 3H).
（工程2）メチル 2-フルオロ-4-({[4-(ハイドロキシメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
　4-({[3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸を0℃にて1N ボラン/テトラヒドロフラン溶液（25 ml）に溶解し、室温で15分間攪拌した。反応溶液に水（20 ml）をゆっくり滴下し、析出した固体を濾過した後に、水で洗浄し、減圧乾燥させることで表題化合物（4.3 g, 90%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.11 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.40 (m, 1H)，4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 340 (M+H)+
（工程3）メチル 2-フルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
　メチル 2-フルオロ-4-({[4-(ハイドロキシメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（2.80 g, 8.30 mmol）、および、二酸化マンガン（2.90 g, 33.0 mmol）をクロロホルム（35 ml）に懸濁させ、60℃で4時間攪拌した。室温にまで冷却後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（50 ml）に溶解し、2N メチルアミン/テトラヒドロフラン溶液（7.0 ml）を加えて、室温で5分間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.0 g, 32 mmol）を加えて、室温で20時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（60 ml）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 ml×2）で洗浄し、有機層を減圧濃縮することで表題化合物（1.7 g, 2工程 60%）を得た。
MS (ESI) m/z 353 (M+H)+
（工程4）4-{[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロ安息香酸 (M-19)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
　メチル 2-フルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾエート（1.7 g, 4.8 mmol）、および、N,N’-ジメチル-4-アミノピリジン（0.20 g, 1.6 mmol）をテトラヒドロフラン（45 ml）に溶解し、室温で15分間攪拌した。反応液を5℃に冷却後、トリエチルアミン（1.0 ml）、および、ジ-tert-ブチルジカルボネート（1.1 g, 5.3 mmol）を加えて、さらに20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を水（30 ml）で希釈し、酢酸エチル（30 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/メタノール=10:1）にて精製した。得られた化合物を6N 水酸化リチウム水溶液（21 ml）に溶解し、室温で30分間攪拌した。クエン酸を加えてpH=3.0に調整し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物（610 mg, 2工程 38%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.36 (s, 2H)，2.80-2.68 (m, 3H) 1.38-1.17 (m, 9H).; MS (ESI) m/z 339 (M+H-Boc)+
実施例20: M-20の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-チエニル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸 (M-20)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ヨードフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（3.00 g, 6.60 mmol）、および、3-チエニルボロン酸 （1.70 g, 13.0 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（130 ml）、および、水（20 ml）の混合溶媒に溶解した。その溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （0.76 g, 0.66 mmol）、および、炭酸ナトリウム（2.1 g, 20 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、110℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5:1 to 1:4）にて精製した。得られた化合物（1.20 g, 2.90 mmol）を6N 水酸化リチウム水溶液（20 ml）に溶解し、室温で30分攪拌した。6N 塩酸水を加えてpH=3.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（1.0 g, 2工程 86%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.93-7.82 (m, 5H), 7.53 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 394 (M-H)+
実施例21: M-21の合成
2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}安息香酸 (M-21)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
　メチル 4-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（3.30 g, 8.10 mmol）、および、ピリミジン-5-イル-ボロン酸（2.00 g, 16.3 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（50 ml）、および、水（20 ml）の混合溶媒に溶解した。その溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （0.60 g, 0.81 mmol）、および、炭酸ナトリウム（2.6 g, 24 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、120℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水（200 ml）で希釈し、酢酸エチル（70 ml×10）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1 to 1:2）にて精製した。得られた化合物（1.20 g, 3.00 mmol）をメタノール（40 ml）、および、テトラヒドロフラン（40 ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（60 ml）を加えて、室温で4時間攪拌した。4N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（1.05 g, 2工程 33%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.26 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 9.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 393 (M+H)+
実施例22: M-22の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸 (M-22)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
　メチル 4-{[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（1.90 g, 5.00 mmol）をN-メチルピロリドン（30 ml）に溶解し、1,2,4-トリアゾール（0.76 g, 11 mmol）、ヨウ化銅(I)（0.76 g, 4.0 mmol）、リン酸カリウム（3.0 g, 14 mmol）、および、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.15 g, 1.0 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、145℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水（50 ml）で希釈し、酢酸エチル（50 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）にて精製した。得られた化合物の一部（800 mg, 2.00 mmol）をメタノール（15 ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（5.0 ml）を加えて、室温で1時間攪拌した。4N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（668 mg, 2工程 36%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 13.69 (s, 1H)，11.49 (s, 1H), 9.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H)，8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H)，8.50-8.47 (m, 1H)，8.38 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 382 (M+H)+
実施例23: M-23の合成
（工程1）5-ヨードピリジン-2-スルホニルクロライド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
　フェニルメタンチオール（9.3 g, 75　 mmol）をジメチルホルムアルデヒド（120 ml）に溶解し、0℃に冷却後、60%水素化ナトリウム（3.8 g, 95 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。その反応溶液に2-クロロ-5-ヨードピリジン（15 g, 63 mmol）を加えて、室温で1時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチル（200 ml×2）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた化合物の一部（11.3 g, 35.0 mmol）を酢酸（75 ml）、および、水（25 ml）の混合溶媒に懸濁し、N-クロロスクシンイミド（18.4 g, 138 mmol）を加えて室温で1時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、塩化メチレン（100 ml×2）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル = 30:1）にて精製し、表題化合物（2.6 g, 2工程 23%）を白色固体として得た。
（工程2）メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ヨードピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
　5-ヨードピリジン-2-スルホニルクロライド（5.1 g, 17 mmol）、および、メチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート（2.5 g, 13 mmol）を塩化メチレン（25 ml）に溶解し、ピリジン（5.0 ml）を加えて室温で12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に6N 塩酸水（100 ml）を加え、析出した固体を濾過し、減圧乾燥することで表題化合物（3.0 g, 69%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.58 (br, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54-8.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 455 (M+H)+
（工程3）2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸 (M-23)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ヨードピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（3.0 g, 6.6 mmol）をN-メチルピロリドン（20 ml）に溶解し、1,2,4-トリアゾール（0.68 g, 9.9 mmol）、ヨウ化銅(I)（0.63 g, 3.3 mmol）、リン酸カリウム（2.8 g, 13 mmol）、および、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.94 g, 6.6 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、145℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水（40 ml）で希釈し、酢酸エチル（50 ml×4）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた黒色の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1）にて精製した。得られた化合物の一部（800 mg, 2.00 mmol）をメタノール（50 ml）に溶解し、4N 水酸化ナトリウム水溶液（5.0 ml）を加えて、室温で12間攪拌した。6N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（0.49 g, 2工程 19%）を白色固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 13.70 (br, 1H), 11.58 (br, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 6.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 382 (M+H)+
実施例24: M-24の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸 (M-24)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
　[6-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)ピリジン-3-イル]ボロン酸（5.00 g, 13.4 mmol）、および、2-ブロモ-1,3-チアゾール（7.6 g, 47 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（100 ml）、および、水（40 ml）の混合溶媒に溶解した。その溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （980 mg, 1.34 mmol）、および、炭酸ナトリウム（4.30 g, 40.6 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、120℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水（200 ml）で希釈し、酢酸エチル（80 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:2）にて精製した。得られた化合物（1.20 g, 2.92 mmol）をメタノール（50 ml）、およびテトラヒドロフラン（50 ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（70 ml）を加えて、室温で5時間攪拌した。4N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（1.08 g, 2工程 20%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 13.6 (br, 1H), 11.60 (br, 1H), 9.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 10.0 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 398 (M+H)+
実施例25: M-25の合成
2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-5-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸 (M-25)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ヨードフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（3.0 g, 6.6 mmol）、および、ピリミジン-5-イル-ボロン酸（0.89 g, 7.3 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（50 ml）、および、水（10 ml）の混合溶媒に溶解した。その溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.76 g, 0.66 mmol）、および、炭酸ナトリウム（2.00 g, 18.8 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、100℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:2 to 1:4）にて精製した。得られた化合物（640 mg, 1.58 mmol）をメタノール（15 ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（5.0 ml）を加え、室温で30分攪拌した。4N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥することで表題化合物（550 mg, 2工程 21%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.18 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 392 (M+H)+
実施例26: M-26の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸 (M-26)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ヨードフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（3.0 g, 6.4 mmol）をN-メチルピロリドン（30 ml）に溶解し、1H-ピラゾール（900 mg, 13.2 mmol）、ヨウ化銅(I)（0.84 g, 4.4 mmol）、リン酸カリウム（3.50 g, 16.5 mmol）、および、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.28 g, 2.0 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、145℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水（50 ml）で希釈し、酢酸エチル（50 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）にて精製した。得られた化合物（1.1 g, 2.8 mmol）をメタノール（20 ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（5.0 ml）を加えて、室温で1時間攪拌した。4N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（960 mg, 2工程 40%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H)，7.88 (s, 4H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H)，6.73 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.46-6.45 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 380 (M+H)+
実施例27: M-27の合成
（工程1）2,6-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
　2,6-ジメチルピリジン（10 g, 93 mmol）、4,4’-ビス(1,1’-tert-ブチル)-2’-ビピリジン（1.56 g, 5.80 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（25.4 g, 100 mmol）、および、(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)ダイマー（1.96 g, 3.00 mmol）をテトラヒドロフラン（500 ml）に溶解し、窒素ガス存在下、65℃で16時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=100:1）にて精製し、表題化合物（15.0 g, 66%）を得た。
1H NMR (CDCl3 300 MHz): δ 7.38 (s, 2H), 2.53 (s, 6H), 1.37 (s, 12H).; MS (ESI) m/z 234 (M+H)+
（工程2）4-({[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,6-ジフルオロ安息香酸 (M-27)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ヨードフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（29.1 g, 64.3 mmol）、および、2,6-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン（18.0 g, 76.9 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（750 ml）、および、水（75 ml）の混合溶媒に溶解した。その溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （1.7 g, 2.3 mmol）、および、炭酸ナトリウム（24.4 g, 155 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、90℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:2 to 1:10）にて精製した。得られた化合物（13.0 g, 30.0 mmol）をメタノール（90 ml）に溶解し、6N 水酸化ナトリウム水溶液（30 ml）を加えて、室温で30分間攪拌した。4N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（10.5 g, 2工程 39%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 8.02 (s, 4H), 7.57 (s, 2H), 6.88 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H).; MS (ESI) m/z 419 (M+H)+
実施例28～31: M-28～M-31の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-28）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
2,6-ジフルオロ-4-({[5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-29）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
　メチル 4-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（8.0 g, 20 mmol）をN-メチルピロリドン（120 ml）に溶解し、1,2,3-トリアゾール（2.0 g, 30 mmol）、ヨウ化銅(I)（1.9 g, 10 mmol）、リン酸カリウム（8.4 g, 40 mmol）、および、N,N-ジメチルシクロヘキシルアミン（2.8 g, 20 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、145℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水（300 ml）で希釈し、酢酸エチル（150 ml×5）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）にて精製し、メチル 2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（M-30：M-28のメチルエステル体）（1.5 g, 19%）、および、メチル 2,6-ジフルオロ-4-({[5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（M-31：M-29のメチルエステル体）（2.0 g, 25%）を得た。
　得られたメチル 2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（M-30）（800 mg, 2.00 mmol）をメタノール（50 ml）に溶解し、4N 水酸化ナトリウム水溶液（50 ml）を加え、室温で12時間攪拌した。6N 塩酸水を加えてpH=4.0に調整し、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥して表題化合物（M-28, 920 mg, 63%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) for M-28: δ 9.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 13.2 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 382 (M+H)+
　得られたメチル 2,6-ジフルオロ-4-({[5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（M-31）に対して同様の方法により、表題化合物（M-29, 910 mg, 46%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) for M-29: δ 13.58 (br, 1H), 11.72 (br, 1H), 9.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.30-8.27 (m, 3H), 6.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 382 (M+H)+
実施例32: M-32の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸 (M-32)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル 4-{[(4-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（200 mg, 0.440 mmol）を1,4-ジオキサン（9.0 ml）に溶解し、2-メチルピリジン-4-ボロン酸（132 mg, 0.970 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（32.0 mg, 44.0 μmol）、1M 炭酸ナトリウム水溶液（3.0 ml）を加えた。この溶液を減圧脱気し、アルゴンガスで置換した後、80℃にて3時間攪拌した。攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（3.0 ml）に懸濁させた。懸濁液を濾過し、得られた残渣から溶媒を留去した。この残渣に、テトラヒドロフラン（4.0 ml）、水（1.0 ml）、2N 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 ml）を加え60℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（85.0 mg, 0.210 mmol, 48%）を得た。
MS (ESI) m/z 405 (M+H)+
実施例33: M-33の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-33）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル 4-{[(4-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（150 mg, 0.371 mmol）を1,4-ジオキサン（9.0 ml）に溶解し、2-ピコリン-5-ボロン酸（120 mg, 0.777 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（30.0 mg, 40.0 μmol）、1M 炭酸ナトリウム水溶液（3.0 ml）を加えた。この溶液を減圧脱気し、アルゴンガスで置換した後、80℃にて3時間攪拌した。攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（3.0 ml）に懸濁させた。懸濁液を濾過し、得られた残渣から溶媒を留去した。この残渣に、テトラヒドロフラン（4.0 ml）、水（1.0 ml）、2N 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 ml）を加え60℃にて3時間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（112 mg, 0.277 mmol, 75%）を得た。
MS (ESI) m/z 405 (M+H)+
実施例34: M-34の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-34）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル 4-{[(4-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（40.0 mg, 0.100 mmol）を1,4-ジオキサン（4.0 ml）に溶解し、3-ピコリン-4-ボロン酸（30.0 mg, 0.219 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（7.30 mg, 10.0 μmol）、1M 炭酸ナトリウム水溶液（1.0 ml）を加えた。この溶液を減圧脱気し、アルゴンガスで置換した後、80℃にて3時間攪拌した。攪拌した後、この反応から溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（3.0 ml）に懸濁させた。懸濁液を濾過し、得られた残渣から溶媒を留去した。この残渣に、テトラヒドロフラン（2.0 ml）、水（0.5 ml）、2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.0 ml）を加え、50℃にて3時間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（22.0 mg, 54.5 μmol, 55%）を得た。
MS (ESI) m/z 405 (M+H)+
実施例35: M-35の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-フリル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-35）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
　メチル 4-{[(4-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（150 mg, 0.372 mmol）を1,4-ジオキサン（15 ml）に溶解し、2-(フラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（158 mg, 0.814 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（27.0 mg, 40.0 μmol）、1M 炭酸ナトリウム水溶液（5.0 ml）を加えた。この溶液を減圧脱気し、アルゴンガスで置換した後、85℃にて3時間攪拌した。攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（3.0 ml）に懸濁させた。懸濁液を濾過し、得られた残渣から溶媒を留去した。この残渣に、テトラヒドロフラン（4.0 ml）、水（1.0 ml）、2N 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 ml）を加え60℃にて3時間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物（100 mg, 0.264 mmol, 71%）を得た。
MS (ESI) m/z 380 (M+H)+
実施例36: M-36の合成
（工程1）メチル 4-{[(4-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
　メチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート（5.00 g, 26.7 mmol）をジクロロメタン（100 ml）に溶解し、p-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（7.50 g, 29.4 mmol）、ピリジン（6.5 ml, 80 mmol）を加え、室温にて12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=95：5）にて精製し、表題化合物（8.50 g, 21.0 mmol, 79%）を得た。
MS (ESI) m/z 406 (M+H)+
（工程2）2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリジン-4-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-36）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル 4-{[(4-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（300 mg, 0.743 mmol）を1,4-ジオキサン（15 ml）に溶解し、ピリジン-4-ボロン酸（200 mg, 1.63 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（30.0 mg, 40.0 μmol）、1M 炭酸ナトリウム水溶液（5.0 ml）を加えた。この溶液を減圧脱気し、アルゴンガスで置換した後、85℃にて3時間攪拌した。攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（3.0 ml）に懸濁させた。懸濁液を濾過し、得られた残渣から溶媒を留去した。この残渣に、テトラヒドロフラン（4.0 ml）、水（1.0 ml）、2N 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 ml）を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（182 mg, 0.467 mmol, 63%）を得た。
MS (ESI) m/z 391 (M+H)+
実施例37: M-37の合成
2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-37）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル 4-{[(4-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（150 mg, 0.371 mmol）を1,4-ジオキサン（9.0 ml）に溶解し、2-フルオロピリジン-4-ボロン酸（110 mg, 0.777 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（30.0 mg, 40.0 μmol）、1M 炭酸ナトリウム水溶液（3.0 ml）を加えた。この溶液を減圧脱気し、アルゴンガスで置換した後、80℃にて3時間攪拌した。攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（3.0 ml）に懸濁させた。懸濁液を濾過し、得られた残渣から溶媒を留去した。この残渣に、テトラヒドロフラン（4.0 ml）、水（1.0 ml）、2N 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 ml）を加え50℃にて3時間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（114 mg, 0.279 mmol, 75%）を得た。
MS (ESI) m/z 409 (M+H)+ 
実施例38: M-38の合成
4-[({4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-38）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
　メチル 4-{[(4-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（150 mg, 0.371 mmol）を1,4-ジオキサン（9.0 ml）に溶解し、2-フルオロピリジン-4-ボロン酸（110 mg, 0.777 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（30.0 mg, 40.0 μmol）、1M 炭酸ナトリウム水溶液（3.0 ml）を加えた。この溶液を減圧脱気し、アルゴンガスで置換した後、80℃にて3時間攪拌した。攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（3.0 ml）に懸濁させた。懸濁液を濾過し、得られた残渣から溶媒を留去した。この残渣に、テトラヒドロフラン（4.0 ml）、水（1.0 ml）、2N 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 ml）を加え50℃にて3時間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物（102 mg, 0.206 mmol, 56%）を得た。
MS (ESI) m/z 495 (M+H)+
実施例39: A-1、および、B-1の合成
（工程1）メチル N-{2-フルオロ-4-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート (M-1)（100 mg, 0.234 mmol）、2-フルオロ-4-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]安息香酸 (M-6)（69.0 mg, 0.234 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（131 mg, 0.351 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（120 mg, 61%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.2 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.63 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 4.8, 0.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.22-3.06 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 633 (M+H)+
（工程2）N-{2-フルオロ-4-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-{2-フルオロ-4-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-1）のTFA塩（60.0 mg, 70.0 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（45 mg, 76%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.1 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.17-3.00 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 619 (M+H)+
実施例40: A-2、および、B-2の合成
（工程1）メチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-2）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート(M-2)（80 mg, 0.24 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}安息香酸 (M-7)（103 mg, 0.240 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（137 mg, 0.360 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.167 ml, 0.96 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（80 mg, 37%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.4 (s, 1H), 9.58 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.14-2.97 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 678 (M+H)+
（工程2）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-2）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-2）のTFA塩（60.0 mg, 66.0 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（42.3 mg, 72%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.46 (s, 1H), 9.64 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 9.01 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 664 (M+H)+
実施例41: A-3、および、B-3の合成
（工程1）メチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-3）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート (M-1)（100 mg, 0.234 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸 (M-8)（90.0 mg, 0.230 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.351 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（100 mg, 45%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.59-8.02 (m, 3H), 8.03 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.17-2.98 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 728 (M+H)+
（工程2）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン(A-3)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-3）のTFA塩（80 mg, 84 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（52.7 mg, 67%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.18 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 8.61-8.53 (m, 3H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 5.0, 0.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.70-4.28 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 714 (M+H)+
実施例42: A-4、および、B-4の合成
（工程1）メチル N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-4）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート (M-1)（100 mg, 0.234 mmol）、4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸 (M-9)（90.0 mg, 0.230 mmol）を塩化メチレン（1.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.351 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（105 mg, 43%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.5 (s, 1H), 9.27-9.24 (m, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52-8.46 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 4.8, 0.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.23-3.01 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 728 (M+H)+
（工程2）N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン(A-4)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　メチル N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-4）のTFA塩（85 mg, 79 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（51.5 mg, 62%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.34 (s, 1H), 9.16-9.06 (m, 1H), 9.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.81-8.70 (m, 2H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.42-8.29 (m, 2H), 8.25-8.09 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.58-4.43 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 714 (M+H)+
実施例43: A-5、および、B-5の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-5）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート (M-1)（100 mg, 0.234 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸 (M-10)（87.0 mg, 0.230 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.351 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（100 mg, 46%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.1 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.32 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 715 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン(A-5)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-5）のTFA塩（80 mg, 85 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（41.0 mg, 52%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.07 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59-7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.40-6.23 (m, 2H), 4.66-4.46 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 701 (M+H)+
実施例44: A-6の合成
（工程2）N-{4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミヂン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-6）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
　メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-2）（100 mg, 0.290 mmol）、4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸 （M-11）（111 mg, 0.290 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（165 mg, 0.440 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.202 ml, 1.16 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、得られた白色固体に4N 塩酸/ジオキサン溶液（3.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物（80.0 mg, 42%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 12.85 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.01-7.91 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 5H), 3.14 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.3, 9.7 Hz, 1H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 656 (M+H)+
実施例45: A-7、および、B-7の合成
（工程1）メチル N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-7）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
　メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-2）（77.0 mg, 0.230 mmol）、4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸 （M-12）（75.0 mg, 0.190 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（108 mg, 0.290 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.132 ml, 0.760 mmol）を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（80.0 mg, 62%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.14-2.97 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 0.71-0.69 (m, 2H), 0.57-0.53 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 682 (M+H)+
（工程2）N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-7）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
　メチル N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-7）のTFA塩（60 mg, 88 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物（32.4 mg, 55%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.14 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.03-7.86 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 0.74-0.63 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 668 (M+H)+
実施例46: A-8の合成
（工程2）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-8）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-3）（100 mg, 0.220 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸 （M-8）（65.0 mg, 0.170 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（125 mg, 0.330 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.153 ml, 0.880 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、得られた化合物に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（18.0 mg, 2工程 11%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.18 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.64-4.45 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 744 (M+H)+
実施例47: A-9、および、B-9の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-[6-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-L-フェニルアラニネート（B-9）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（80.0 mg, 0.170 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸 （M-13）（65.0 mg, 0.170 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（97.0 mg, 0.260 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.118 ml, 0.680 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（100 mg, 67%）を黄色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 2H), 2.95 (s, 6H).; MS (ESI) m/z 759 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-[6-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-L-フェニルアラニン（A-9）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000118
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-[6-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-L-フェニルアラニネート（B-9）のTFA塩（80 mg, 92 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（58.2 mg, 74%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.18 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.69-4.44 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.05-2.93 (m, 7H).; MS (ESI) m/z 745 (M+H)+
実施例48: A-10、および、B-10の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-10）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-1）（100 mg, 0.234 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸 （M-14）（87.0 mg, 0.234 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.351 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（120 mg, 55%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 9.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.17-2.99 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 716 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-10）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（A-10）のTFA塩（100 mg, 0.110 mmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（54.9 mg, 54%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.24 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.62-4.51 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 702 (M+H)+
実施例49: A-11の合成
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-11)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-1）（100 mg, 0.234 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸 （M-32）（93.0 mg, 0.234 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.351 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、得られた化合物に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（40.0 mg, 18%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.22 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.06-7.98 (m, 3H), 7.95-7.81 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.61-4.53 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 727 (M+H)+
実施例50: A-12の合成、および、B-12の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-12）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-1）（75.0 mg, 0.180 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸 （M-33）（73.0 mg, 0.180 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（91.0 mg, 0.240 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.111 ml, 0.640 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（70.0 mg, 40%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.90-8.88 (m, 2H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 4H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 741 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-12）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-12）のTFA塩（50.0 mg, 52.0 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（30.8 mg, 62%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.12 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 4H), 7.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.56-4.43 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 727 (M+H)+
実施例51: A-13、および、B-13の合成
（工程1）イソプロピル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-13）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　イソプロピル 4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-4）（82.0 mg, 0.200 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸 （M-15）（76.0 mg, 0.200 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（111 mg, 0.290 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.136 ml, 0.780 mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（80.0 mg, 52%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 2H), 1.17(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 774 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-13）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　イソプロピル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-13）のTFA塩（20.0 mg, 26.0 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（11.9 mg, 63%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.21 (s, 1H), 9.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 8.12-8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.62-4.53 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 732 (M+H)+
実施例52: A-14、および、B-14の合成
（工程1）メチル N-{2-フルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-14）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-1）（100 mg, 0.234 mmol）、4-{[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロ安息香酸 （M-19）（101 mg, 0.230 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（131 mg, 0.350 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で19時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トリフルオロ酢酸（2.0 ml）を加えて、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（120 mg, 58%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.0 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.79 (br, 1H), 8.60 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.22-3.06 (m, 2H), 2.57 (t, J = 5.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 675 (M+H)+
（工程2）N-{2-フルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミヂン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-14）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-{2-フルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-14）のTFA塩（100 mg, 0.110 mmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（89.5 mg, 92%）をh白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.96-7.83 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04-6.92 (m, 2H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 661 (M+H)+
実施例53: A-15、および、B-15の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-チエニル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-15）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-1）（100 mg, 0.234 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-チエニル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸 （M-20）（91.0 mg, 0.234 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.350 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（150 mg, 77%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95-7.93 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.17-3.04 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 732 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-チエニル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-15）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-チエニル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-15）のTFA塩（130 mg, 0.150 mmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（95.6 mg, 73%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.02 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.57-4.43 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 718 (M+H)+
実施例54: A-16の合成
（工程2）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-16）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-1）（100 mg, 0.234 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}安息香酸 （M-21）（99.0 mg, 0.234 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.350 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製した。得られた化合物に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（150 mg, 62%）を黄色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.41 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 9.20 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.61-8.50 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.0, 0.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 715 (M+H)+
実施例55: A-17、および、B-17の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-17）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-1）（100 mg, 0.234 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸 （M-22）（88.0 mg, 0.230 mmol）を塩化メチレン（1.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.350 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（150 mg, 69%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.4 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.2, 0.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.0, 9.2 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.4, 10.0 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 718 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-17）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-17）のTFA塩（130 mg, 0.140 mmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（106 mg, 81%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.28 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.95-8.84 (m, 2H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.0, 0.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.59-4.45 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 704 (M+H)+
実施例56: A-18、および、B-18の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-18）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-2）（80.0 mg, 0.240 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸 （M-23）（91.0 mg, 0.240 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（137 mg, 0.360 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.167 ml, 0.960 mmol）を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（38.0 mg, 26%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.3 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.08-2.91 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 667 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-18）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-18）のTFA塩（38 mg, 49 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（22.9 mg, 61%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.46 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.63-8.58 (m, 1H), 8.45-8.35 (m, 3H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 653 (M+H)+
実施例57: A-19、および、B-19の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-19）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-1）（100 mg, 0.234 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸 （M-23）（89.0 mg, 0.230 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.350 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（45.0 mg, 21%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.4 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56-8.54 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H),  7.89 (dd, J = 4.8, 0.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67-4.61 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.17-3.00 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 718 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-19）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-19）のTFA塩（25.0 mg, 26.0 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（13.1 mg, 54%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.40 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.61-8.50 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.63-4.53 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 704 (M+H)+
実施例58: A-20、および、B-20の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-20）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000137
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート （M-2）（80.0 mg, 0.240 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸 （M-15）（91.0 mg, 0.240 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（137 mg, 0.360 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.167 ml, 0.960 mmol）を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（70.0 mg, 44%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.14-2.97 (m, 2H)4.67-4.61 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.17-3.00 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 666 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-20）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-20）のTFA塩（50 mg, 75 μmol）に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（34.7 mg, 71%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.14 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 652 (M+H)+
実施例59: A-21の合成
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-21）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-1）（98.0 mg, 0.230 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸 （M-24）（91.0 mg, 0.230 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.350 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、得られた化合物に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（18.6 mg, 2工程8%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 12.85 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 9.29 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.0, 0.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 720 (M+H)+
実施例60: A-22、および、B-22の合成
（工程1）メチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-5-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-22）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-2）（80.0 mg, 0.240 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-5-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-25）（94.0 mg, 0.240 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（137 mg, 0.360 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.167 ml, 0.960 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（80.0 mg, 42%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.20-9.15 (m, 3H), 8.06 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.17-2.97 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 677 (M+H)+
（工程2）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-5-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-22）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-5-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-22）のTFA塩（60 mg, 76 μmol）に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（34.8 mg, 59%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.22 (s, 1H), 9.22 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 9.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 663 (M+H)+
実施例61: A-23、および、B-23の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-23）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-1）（100 mg, 0.234 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-16）（87.0 mg, 0.230 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.350 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（120 mg, 63%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.3 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32-8.28(m, 4H), 8.12 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.71-4.66 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.26-3.05 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 717 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-23）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-23）のTFA塩（100 mg, 0.120 mmol）に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（79.4 mg, 81%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.11 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.15 (s, 2H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.57-4.44 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 703 (M+H)+
実施例62: A-24、および、B-24の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-24）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-1）（100 mg, 0.234 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-26）（87.0 mg, 0.230 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.350 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（120 mg, 55%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.1 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 2.0 Hz 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 716 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-24）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-24）のTFA塩（100 mg, 0.110 mmol）に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（77.6 mg, 76%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.03 (s, 1H), 8.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 4.57-4.43 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 702 (M+H)+
実施例63: A-25の合成
（工程2）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-25）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000146
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-2）（100 mg, 0.290 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-21）（124 mg, 0.290 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（165 mg, 0.440 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.202 ml, 1.16 mmol）を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製した。得られた化合物に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（120 mg, 46%）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 12.86 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 9.28 (s, 3H), 9.20 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 664 (M+H)+
実施例64: A-26、および、B-26の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-26）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000147
　メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-2）（73.0 mg, 0.220 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-10）（69.0 mg, 0.180 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（103 mg, 0.270 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.125 ml, 0.720 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物（70.0 mg, 59%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.1 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.32 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.14-2.96 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 664 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-26）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-26）のTFA塩（50 mg, 75 μmol）に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物（15.0 mg, 31%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 12.78 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.32-6.18 (m, 2H), 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 650 (M+H)+
実施例65: A-27、および、B-27の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-27）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-1）（43.0 mg, 0.100 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-34）（40.0 mg, 77.2 μmol）を塩化メチレン（4.0 ml）に懸濁し、HATU（53.0 mg, 0.140 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（52 μl, 0.30 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（32.0 mg, 42%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz,) δ 11.2 (s, 1H), 9.22 (d, J = 7.6 Hz 1H), 8.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.67-4.61 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). ; MS (ESI) m/z 741 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-27）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-27）のTFA塩（15.0 mg, 15.5 μmol）に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（4.0 ml）、水（1.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（10.0 mg, 65%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.2 (s, 1H), 9.08 (d, J = 8.0 Hz 1H), 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56-8.52 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz 2H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.21-2.97 (m, 2H), 2.24 (s, 3H). ; MS (ESI) m/z 727 (M+H)+
実施例66: A-28、および、B-28の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-フリル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-28）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-1）（122 mg, 0.286 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-フリル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-35）（100 mg, 0.264 mmol）を塩化メチレン（4.0 ml）に懸濁し、HATU（138 mg, 0.364 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.140 ml, 0.780 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（64.0 mg, 34%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.1 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.4 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 1.6, 1H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.19-2.99 (m, 2H). ; MS (ESI) m/z 716 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-フリル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-28）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-フリル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-28）のTFA塩（20.0 mg, 24.0 μmol）に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（4.0 ml）、水（1.0 ml）を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（12.0 mg, 61%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.0 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz 1H), 7.79-7.85 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.95-3.23-2.88 (m, 2H),; MS (ESI) m/z 702 (M+H)+
実施例67: A-29、および、B-29の合成
（工程1）メチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリジン-4-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-29）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-1）（235 mg, 0.550 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリジン-4-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-36）（195 mg, 0.500 mmol）をジメチルホルムアミド（4.0 ml）に懸濁し、HATU（266 mg, 0.700 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.350 ml, 2.00 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（73.0 mg, 15%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.2 (s, 1H), 9.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.027.97 (m, 4H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 2H), 7.21 (d, J = 8.4, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.17-2.99 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 727 (M+H)+
（工程2）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリジン-4-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-29）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリジン-4-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-29）のTFA塩（50.0 mg, 52.4 μmol）に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（4.0 ml）、水（1.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（27.0 mg, 55%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.2 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.4 Hz 2H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.12-2.88 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 713 (M+H)+
実施例68: A-30、および、B-30の合成
（工程1）メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-30）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-1）（100 mg, 0.234 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-37）（94.0 mg, 0.230 mmol）を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（133 mg, 0.350 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.160 ml, 0.920 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（30.0 mg, 13%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 745 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-30）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-30）のTFA塩（20.0 mg, 20.6 μmol）に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（4.0 ml）、水（1.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（11.0 mg, 56%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.2 (s, 1H), 9.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26-2.95 (m, 2H); MS (ESI) m/z 731 (M+H)+
実施例69: A-31、および、B-31の合成
（工程1）メチル N-{4-[({4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-31）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-1）（141 mg, 0.330 mmol）、4-[({4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-38）（130 mg, 0.300 mmol）を塩化メチレン（5.0 ml）に懸濁し、HATU（160 mg, 0.420 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.210 ml, 1.50 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（22.0 mg, 8%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.1 (s, 1H), 9.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.34 (br, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.01 (br, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.17-3.00 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)HH; MS (ESI) m/z 731 (M+H-Boc)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-31）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000158
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-{4-[({4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-31）のTFA塩（10.0 mg, 10.6 μmol）に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（4.0 ml）、水（1.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（6.0 mg, 59%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.1 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.77 (br, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.37 (br, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 3.78 (br, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.23-2.96 (m, 2H); MS (ESI) m/z 717 (M+H)+
実施例70: A-32、および、B-32の合成
（工程1）メチル N-[4-({[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-32）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000159
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-1）（64.0 mg, 75.0 μmol）、4-({[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-27）（63.0 mg, 0.118 mmol）を塩化メチレン（4.0 ml）に懸濁し、HATU（80.0 mg, 0.165 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（80 μL, 0.18 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（40.0 mg, 34%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 755 (M+H)+
（工程2）N-[4-({[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-32）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル N-[4-({[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-32）のTFA塩（20.0 mg, 20.6 μmol）に、4N 塩酸/ジオキサン溶液（4.0 ml）、水（1.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（11.0 mg, 56%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.2 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (br, 2H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.65 (s, 6H).; MS (ESI) m/z 741 (M+H)+
実施例71: A-33の合成
N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-33）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　メチル 4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-1）（100 mg, 0.230 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-28）（106 mg, 0.253 mmol）を塩化メチレン（4.0 ml）に懸濁し、HATU（122 mg, 0.322 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.120 ml, 0.690 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、4N 塩酸/ジオキサン溶液（4.0 ml）、水（1.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（63.0 mg, 29%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.4 (s, 1H), 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.61-4.56 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22-2.99 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 704 (M+H)+
実施例72: A-34の合成
N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-34）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000162
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-2）（100 mg, 0.290 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-29）（133 mg, 0.319 mmol）を塩化メチレン（4.0 ml）に懸濁し、HATU（154 mg, 0.406 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.150 ml, 0.870 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、4N 塩酸/ジオキサン溶液（4.0 ml）、水（1.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（78.0 mg, 35%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.4 (s, 1H), 9.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.32-8.30 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17-2.94 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 653 (M+H)+
実施例73: A-35の合成
N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-35）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　メチル 4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-2）（100 mg, 0.290 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-28）（133 mg, 0.319 mmol）を塩化メチレン（4.0 ml）に懸濁し、HATU（154 mg, 0.406 mmol）、および、ジイソプロピルエチルアミン（0.150 ml, 0.870 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、4N 塩酸/ジオキサン溶液（4.0 ml）、水（1.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（62.0 mg, 28%）を白色固体として得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 11.4 (s, 1H), 9.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.05-9.02 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17-2.95 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 653 (M+H)+
実施例74: A-36、および、B-36の合成
（工程1）イソプロピル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（B-36）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000164
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　イソプロピル 4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（M-5）（99.9 mg, 0.200 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-32）（80.9 mg, 0.200 mmol） を 塩化メチレン（4.0 ml）に懸濁し、HATU（114 mg, 0.300 mmol）、HOAt（40.8 mg, 0.300 mmol）、および、トリエチルアミン（70 μL, 0.50 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（19.8 mg, 11 %）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.24 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.12-8.01 (m, 5H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.57-4.47 (dd, J = 14.2, 8.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 773 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニン（A-36）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000165
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　イソプロピル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（B-36）のTFA塩（19.8 mg, 22.3 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（4.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（4.7 mg, 25 %）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.20 (s, 1H), 9.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08-7.97 (m, 5H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 731 (M+H)+
実施例75: A-37、および、B-37の合成
（工程1）イソプロピル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリジン-4-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（B-37）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000166
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　イソプロピル 4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（M-5）（49.9 mg, 0.100 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリジン-4-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-36）（39.0 mg, 0.100 mmol） を塩化メチレン（2.0 ml）に懸濁し、HATU（57.0 mg, 0.150 mmol）、HOAt（20.4 mg, 0.150 mmol）、および、トリエチルアミン（28μL, 0.20 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（7.4 mg, 8 %）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.23 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.10-8.04 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.14-2.97 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 758 (M+H)+
（工程2）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリジン-4-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニン（A-37）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000167
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　イソプロピル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリジン-4-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（B-37）のTFA塩（7.4 mg, 8.5 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（1.0 ml）、水（2.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（2.8 mg, 53 %）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.20 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.08-8.05 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.62-4.48 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 13.8, 3.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.5, 8.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 716 (M+H)+
実施例76: A-38、および、B-38の合成
（工程1）イソプロピル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（B-38）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168
　イソプロピル 4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（M-5）（99.9 mg, 0.200 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-10）（75.7 mg, 0.200 mmol）を塩化メチレン（4.0 ml）に懸濁し、HATU（114 mg, 0.300 mmol）、HOAt（40.8 mg, 0.300 mmol）、および、トリエチルアミン（70 μL, 0.50 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物（27.8 mg, 16 %）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.08 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.33-6.29 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.10-2.97 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 704 (M+H)+
（工程2）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニン（A-38）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000169
　イソプロピル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（B-38）（27.8 mg, 32.3 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（4.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物(7.6 mg, 29 %)を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.06 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.34-6.27 (m, 2H), 4.59-4.51 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 746 (M+H)+
実施例77: A-39、および、B-39の合成
（工程1）イソプロピル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（B-39）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000170
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　イソプロピル 4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（M-5）（99.9 mg, 0.200 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-8）（78.3 mg, 0.200 mmol）を塩化メチレン（4.0 ml）に懸濁し、HATU（114 mg, 0.300 mmol）、HOAt（40.8mg, 0.300 mmol）、および、トリエチルアミン（70 μL, 0.50 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（28.4 mg, 16 %）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.19 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.64-8.53 (m, 2H), 8.10-7.97 (m, 3H), 7.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.95-4.78 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12-2.96 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 759 (M+H)+
（工程2）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニン（A-39）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　イソプロピル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（B-39）のTFA塩（28.4 mg, 32.5 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（4.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（9.7 mg, 36 %）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.17 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.57-4.51 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.9, 9.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 717 (M+H)+
実施例78: A-40、および、B-40の合成
（工程1）イソプロピル N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-40）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000172
　イソプロピル 4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（M-4）（105 mg, 0.200 mmol）、4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-12）（79.3 mg, 0.200 mmol）を塩化メチレン（4.0 ml）に懸濁し, HATU（114 mg, 0.300 mmol）、HOAt（40.8 mg, 0.300 mmol）、および、トリエチルアミン（56μL, 0.40 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物（24.2 mg, 15 %）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.18 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.99-7.89 (m, 4H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.97-4.81 (m, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.16-2.98 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.73-0.65 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 2H); MS (ESI) m/z 790 (M+H)+
（工程2）N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-40）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000173
　イソプロピル N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-40）（24.2 mg, 30.6 μmol）に4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（4.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物 （10.3 mg, 45 %） を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.15 (s, 1H), 9.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 4H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 14.4, 9.5 Hz, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 0.75-0.63 (m, 2H), 0.59-0.51 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 748 (M+H)+
実施例79: C-1の合成
イソプロピル N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000174
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン （A-4）（30.0 mg, 28.4 μmol）を4N 塩酸/ジオキサン溶液（2.0 ml）に溶解し、イソプロピルアルコール（1.0 ml）を加えて、70℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物のTFA塩（22.3 mg, 72 %）を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.4 (s, 1H), 9.19-9.17 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44-8.43 (m, 2H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.13-3.00 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 756 (M+H)+
実施例80: C-2の合成
2-ヒドロキシエチル N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-2）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン （A-4）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.4 (s, 1H), 9.13-9.11 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40-8.35 (m, 2H), 8.21 (br, 2H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.14-2.93 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 758 (M+H)+
実施例81: C-3の合成
2-(ジエチルアミノ)エチル N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-3）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・4TFA
　N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン （A-4）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.4 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.45-8.38 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.32 (br, 2H), 3.17-3.08 (m, 6H), 1.20-1.15 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 813 (M+H)+
実施例82: C-4の合成
イソブチル N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-4）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000177
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン （A-4）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.4 (s, 1H), 9.20-9.17 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45-8.39 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 5.2, 0.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.18-3.00 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 770 (M+H)+
実施例83: C-5の合成
シクロヘキシルメチル N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-5）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン （A-4）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.4 (s, 1H), 9.12-9.10 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.16 (br, 2H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58-4.54 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.12-2.92 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 6H), 1.16-1.01 (m, 3H), 0.89-0.76 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 810 (M+H)+
実施例84: C-6の合成
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-メチル N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-6）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000179
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・3TFA
　N-{4-[(2,4'-ビピリジン-5-イル-スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン （A-4）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.4 (s, 1H), 9.19-9.18 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47-8.41 (m, 2H), 8.25 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 5.2, 0.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 812 (M+H)+
実施例85: C-7の合成
イソプロピル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-7）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-2）に対して上記と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 11.4 (s, 1H), 9.59 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.96 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.10-2.98 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 706 (M+H)+
実施例86: C-8の合成
2-ヒドロキシエチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-8）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-2）に対して上記と同様の方法により表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 708 (M+H)+
実施例87: C-9の合成
イソブチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-9）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-2）に対して上記と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ　11.4 (s, 1H), 9.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.96 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15-2.98 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 720 (M+H)+
実施例88: C-10の合成
シクロヘキシルメチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-10）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000183
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-2）に対して上記と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.4 (s, 1H), 9.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.88 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.08-2.90 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 6H), 1.11-1.03 (m, 3H), 0.88-0.83 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 760 (M+H)+
実施例89: C-11の合成
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-メチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-11）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・2TFA
　N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-2）に対して上記と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.4 (s, 1H), 9.59-9.59 (m, 1H), 9.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 2H), 8.96 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 762 (M+H)+
実施例90: C-12の合成
エチル N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-12）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185
　N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-7）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.2 (s, 1H), 9.17 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.95 (br, 4H), 7.76 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.82-6.78 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (br, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.18-2.98 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 3H), 0.70 (br, 2H), 0.56 (br, 2H).; MS (ESI) m/z 696 (M+H)+
実施例91: C-13の合成
イソプロピル N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-13）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000186
　N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-7）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.2 (s, 1H), 9.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H),  7.95 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.58-0.54 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 710 (M+H)+
実施例92: C-14の合成
2-ヒドロキシエチル N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-14）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000187
　N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-7）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.2 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H),  7.94 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.06 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17-2.98 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.57-0.53 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 712 (M+H)+
実施例93: C-15の合成
2-(ジエチルアミノ)エチル N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-15）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000188
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・TFA
　N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-7）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.2 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 14.4, 8.8 Hz, 4H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 2H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 5H), 3.14-3.07 (m, 6H), 2.87-2.80 (m, 1H), 1.18-1.14 (m, 6H), 0.71-0.68 (m, 2H), 0.57-0.54 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 767 (M+H)+
実施例94: C-16の合成
イソブチル N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-16）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000189
　N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-7）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.2 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-2.98 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.57-0.53 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 724 (M+H)+
実施例95: C-17の合成
シクロヘキシルメチル N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-17）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000190
　N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-7）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.2 (s, 1H), 9.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.86 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15-2.97 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 6H), 1.23-1.09 (m, 3H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H), 0.57-0.53 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 764 (M+H)+
実施例96: C-18の合成
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-メチル N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（C-18）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000191
　N-{4-[({4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-7）に対して上記と同様の方法を用いることで表題化合物を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 11.2 (s, 1H), 9.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82-3.81 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H), 0.57-0.54 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 766 (M+H)+
実施例97: M-39の合成
（工程1）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヨード-L-アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000192
　トリフェニルホスフィン（66.0 g, 0.250 mol)、および、イミダゾール（17.1 g, 0.250 mol）を塩化メチレン（900 ml）に溶解し、0℃に冷却後、ヨウ素（64.0 g, 0.250 mol）を加えて、窒素ガス存在下、0℃から室温へ徐々に昇温し10分間攪拌した。0℃に冷却後、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-セリネート（45.0 g, 0.200 mol）の塩化メチレン溶液（100 ml）を一時間かけてゆっくり滴下し、室温で2時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1 to 1:2）にて精製し、表題化合物（43.8 g, 65%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.36-5.34 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 
（工程2）メチル 3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000193
　亜鉛（24.0 g, 0.360 mol）を200℃で30分間加熱し、室温まで冷却する操作を3回繰り返した後、ジブロモエタン（3.40 g, 18.2 mmol）のN, N’-ジメチルホルムアミド溶液（50 ml）を加えた。得られた反応混合物を90℃まで加熱後、室温まで冷却する操作を2回繰り返した後、クロロトリメチルシラン（0.400 g, 3.64 mmol）を加えて、室温で30分間攪拌した。メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヨード-L-アラニネート（20.0 g, 60.7 mmol）のN,N’-ジメチルホルムアミド溶液（70 ml）を滴下し、35℃で2.5時間攪拌した後、反応溶液にさらに2,5-ジブロモピリジン（19.0 g, 80.7 mmol）、および、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（2.30 g, 3.30 mmol）を加えて70℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチル（200 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1 to 1:2）にて精製し、表題化合物（11.7 g, 54%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.61 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.12-2.97 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
（工程3）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-{5-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン-2-イル}-L-アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000194
　メチル 3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニネート（15.0 g, 40.0 mmol）、および、BINAP（1.58 g, 2.40 mmol）をトルエン（150 ml）に溶解した。その溶液に、酢酸パラジウム(II) （537 mg, 2.40 mmol）、炭酸セシウム（27.0 g, 84.0 mmol）、および、ベンゾフェノンイミン（11.0 g, 60.0 mmol）を加えて、110℃で10時間攪拌した。室温まで冷却後、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1 to 1:2）にて精製し、表題化合物（14.6 g, 76%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.87 (s, 1H), 7.67-7.35 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.34-7.33 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.95-2.90 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 460 (M+H)+
（工程4）メチル 3-(5-アミノピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル-L-アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000195
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-{5-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン-2-イル}-L-アラニネート（14.6 g, 32.0 mmol）および水酸化パラジウム炭素（5.0 g, 7.0 mmol）をメタノール（100　ml）に懸濁し、ギ酸アンモニウム（2.0 g, 32 mmol）を加えて60℃で3時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧除去した。得られた化合物（14.6 g, 31.0 mmol）および水酸化パラジウム炭素（5.0 g, 7.0 mmol）をメタノール（100　ml）に懸濁し、ギ酸アンモニウム（2.0 g, 32 mmol）を加えて60℃で6時間攪拌した。反応溶液を濾過後、濾液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1 to 1:2）にて精製し、表題化合物（7.9 g, 84%）を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+
（工程5）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000196
　メチル 3-アミノイソニコチネート（4.80 g, 32.0 mmol）および、ジイソプロピルエチルアミン（8.20 g, 64.0 mmol）を塩化メチレン（100 ml）に溶解し、トリホスゲン（3.10 g, 10.6 mmol）の塩化メチレン溶液（20 ml）を加えて、0℃で3時間攪拌した。この溶液にメチル 3-(5-アミノピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル-L-アラニネート（7.90 g, 26.7 mmol）を加えて、室温でさらに12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後に、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1 to 1:2）にて精製し、表題化合物（7.6 g）を得た。
MS (ESI) m/z 442 (M+H)+
（工程6）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000197
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート(7.6 g)をN,N’-ジメチルホルムアミド（60 ml）に溶解し、炭酸カリウム（0.60 g, 4.3 mmol）の水溶液（4.0 ml）を加えて、室温で3時間攪拌した。この反応溶液に、p-トルエンスルホン酸メチルエステル（4.4 g, 24 mmol）および、炭酸カリウム（2.00 g, 14.4 mmol）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応溶液を水（100 ml）で希釈し、酢酸エチル（100 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製し、表題化合物（6.0 g, 84%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 456 (M+H)+
（工程7）メチル 3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-dジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（M-39）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000198
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（6.00 g, 13.2 mmol）に4N塩酸/酢酸エチル（50 ml）を加えて、室温で1時間攪拌した。得られた白色個体を濾過し減圧乾燥することで表題化合物（M-39）(4.8 g, 93%)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78-7.58 (m, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62-3.61 (m 2H).; MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
実施例98: M-40の合成
（工程1）メチル 3-({[(5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソニコチネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000199
　メチル 3-アミノイソニコチネート（4.80 g, 32.0 mmol）および、ジイソプロピルエチルアミン（8.20 g, 64.0 mmol）を塩化メチレン（100 ml）に溶解し、トリホスゲン（3.10 g, 10.4 mmol）の塩化メチレン溶液（20 ml）を加えて、0℃で3時間攪拌した。この溶液に5-ブロモピリジン-2-アミン（4.60 g, 26.6 mmol）を加えて、室温でさらに12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後に、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1 to 1:2）にて精製し、表題化合物（6.2 g, 67%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
（工程2）3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-メチルピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000200
　メチル 3-({[(5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソニコチネート(6.20 g, 17.7 mmol)をN,N’-ジメチルホルムアミド（60 ml）に溶解し、炭酸カリウム（600 mg, 4.34 mmol）の水溶液（4.0 ml）を加えて、室温で3時間攪拌した。この反応溶液に、p-トルエンスルホン酸メチルエステル（4.40 g, 23.6 mmol）および、炭酸カリウム（3.00 g, 21.7 mmol）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応溶液を水（100 ml）で希釈し、酢酸エチル（100 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製し、表題化合物（5.2 g, 88%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H).
（工程3）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-3-イル]-L-アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000201
　亜鉛（2.40 g, 36.7 mmol）を200℃で30分間加熱し、室温まで冷却する操作を3回繰り返した後、ジブロモエタン（0.340 g, 1.82 mmol）のN, N’-ジメチルホルムアミド溶液（5.0 ml）を加えた。得られた反応混合物を90℃まで加熱後、室温まで冷却する操作を2回繰り返した後、クロロトリメチルシラン（40.0 mg, 0.364 mmol）を加えて、室温で30分間攪拌した。メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヨード-L-アラニネート（2.00 g, 6.08 mmol）のN,N’-ジメチルホルムアミド溶液（5.0 ml）を滴下し、35℃で2.5時間攪拌した後、反応溶液に、さらに、3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-メチルピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（2.60 g, 7.80 mmol）、および、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（230 mg, 0.328 mmol）を加えて70℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチル（20 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1 to 1:2）にて精製し、表題化合物（300 mg, 11%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
（工程4）メチル 3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-3-イル]-L-アラニネート（M-40）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000202
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-3-イル]-L-アラニネート（300 mg, 0.659 mmol）に4N 塩酸/酢酸エチル（5.0 ml）を加えて、室温で1時間攪拌した。得られた白色個体を濾過し減圧乾燥することで表題化合物（M-40）(253 mg, 98%)の塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.29 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
実施例100: M-42の合成
（工程1）1,6-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000203
　4-メチレンアキセタン-2-オン（8.0 g, 95 mmol）および、N-メチルウレア（5.0 g, 68 mmol）を酢酸（50 ml）に溶解し、120℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣に酢酸エチル（50 ml）を加えて30分間攪拌した。析出した固体を濾過後、逆相HPLC(0.1%FTAを含むH2O/CH3CN系)にて精製し、表題化合物（1.3 g, 14%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.59 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
（工程2）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000204
　1,6-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.3 g, 9.3 mmol)、および、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ジヒドロキシボリル)-L-フェニルアラニネート（2.0 g, 6.2 mmol）を塩化メチレン（500 ml）に溶解し、酢酸銅（II）（3.0 g, 15 mmol）、および、トリエチルアミン（6.0 ml）を加えて室温で2.5日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製し、表題化合物（250 mg, 9.7%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.20-3.02 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
（工程3）メチル 4-(3,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-42）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000205
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（250 mg, 0.599 mmol）に3N 塩酸/酢酸エチル（5.0 ml）を加えて、室温で1時間攪拌した。得られた白色個体を濾過し減圧乾燥することで表題化合物（M-42）(150 mg, 71%)の塩酸塩を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 318 (M+H)+
実施例101: M-43の合成
（工程1）6-イソプロピル-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000206
　メチル 4-メチル-3-オキソペンタノエート（5.0 g, 35 mmol）および、N-メチルウレア（1.9 g, 26 mmol）を酢酸（50 ml）に溶解し、120℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/酢酸エチル=2:1 to 1:2）にて精製し、表題化合物（1.5 g, 34%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.96 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
（工程2）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000207
　6-イソプロピル-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (1.5 g, 8.9 mmol)、および、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ジヒドロキシボリル)-L-フェニルアラニネート（1.5 g, 4.6 mmol）を塩化メチレン（50 ml）に溶解し、酢酸銅（II）（3.0 g, 15 mmol）、および、トリエチルアミン（3.0 ml）を加えて室温で2.5日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製し、表題化合物（352 mg, 17%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.19-3.01 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
（工程3）メチル 4-(4-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-43）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000208
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（352 mg, 0.790 mmol）に3N 塩酸/酢酸エチル（10.0 ml）を加えて、室温で1時間攪拌した。得られた白色個体を濾過し減圧乾燥することで表題化合物（M-43）(250 mg, 83%)の塩酸塩を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H),1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 346 (M+H)+
実施例102: M-44の合成
（工程1）メチル 3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000209
　亜鉛（130 g, 2.00 mol）を200℃で30分間加熱し、室温まで冷却する操作を3回繰り返した後、ジブロモエタン（10.0 ml, 0.11 mol）のN, N’-ジメチルホルムアミド溶液（350 ml）を加えた。得られた反応混合物を90℃まで加熱後、室温まで冷却する操作を2回繰り返した後、クロロトリメチルシラン（3.00 ml, 23.5 mmol）を加えて、室温で30分間攪拌した。メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヨード-L-アラニネート（110 g, 0.330 mol）のN,N’-ジメチルホルムアミド溶液（250 ml）を滴下し、35℃で2.5時間攪拌した後、反応溶液に、さらに、2,5-ジブロモピリジン（100 g, 0.420 mol）、および、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（12.0 g, 17.0 mmol）を加えて70℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチル（200 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1 to 1:2）にて精製し、表題化合物（65 g, 54%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.61 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.12-2.97 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
（工程2）(6-{(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メトキシ-3-オキソプロピル}ピリジン-3-イル)ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000210
　メチル 3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニネート（55.0 g, 153 mmol）、および、ビス（ピナコラート）ジボラン（58.5 g, 230 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（1.0 L）に溶解し、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（5.60 g, 7.68 mmol）、および、酢酸カリウム（45.1 g, 461 mol）を加えて窒素ガス存在下、95℃で12時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=4:1 to 1:1）にて精製した。
　得られた化合物をアセトン（700 ml）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（71.0 g, 330 mmol）、酢酸アンモニウム（25.0 g, 330 mmol）、水（300 ml）を加えて、室温で55時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水で希釈した。酢酸エチル（500 ml×3）で抽出後、抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣を石油エーテル/酢酸エチル=10:1で洗浄し、得られた固体を濾過することで表題化合物（42.0 g, 85%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90-8.84 (m, 1H), 8.39-8.28 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
（工程3）メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000211
　1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (15.5 g, 123 mmol)、および、(6-{(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メトキシ-3-オキソプロピル}ピリジン-3-イル)ボロン酸（40.0 g, 123 mmol）を塩化メチレン（800 ml）に溶解し、酢酸銅（II）（27.0 g, 148 mmol）、4A MS（30 g）および、トリエチルアミン（50 ml）を加えて室温で3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製し、表題化合物（9.94 g, 20%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 405 (M+H)+
（工程4）メチル 3-[5-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート(M-44)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000212
　メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（4.20 g, 10.4 mmol）に4 N 塩酸/酢酸エチル（30 ml）を加えて、室温で1時間攪拌した。得られた白色個体を濾過し減圧乾燥することで表題化合物（M-44）(3.40 g, 95%)の塩酸塩を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53~7.49 (m, 2H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46~4.43 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.45~3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 305 (M+H)+
実施例103: M-45の合成
（工程1）イソプロピル L-チロシネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000213
　L-チロシン（100 g, 552 mmol）を2-プロパノール（1.00 L）に溶解した後、濃硫酸（60 ml）を滴下し、80℃で2日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素水溶液を加え攪拌し、得られた固体を濾過、減圧乾燥することで表題化合物（129 g, 85%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96-4.90 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 224 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-チロシネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000214
　イソプロピル L-チロシネート（120 g, 538 mmol）をテトラヒドロフラン（1.3 L）に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート（123 g, 565 mmol）、および、トリエチルアミン（80 ml）を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（174 g, 91%）を得た。
MS (ESI) m/z 324 (M+H)+
（工程3）イソプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-[(トリフルオロメチル)スルホニル]-L-チロシネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000215
　イソプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-チロシネート（170 g, 526 mmol）を塩化メチレン（1.2 L）に溶解し、0℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（148 g, 526 mmol）、および、ピリジン（200 ml）を滴下して加え、室温で12時間攪拌した。反応液を水（800 ml）で希釈した後、0.5 N 水酸化ナトリウム水溶液（800 ml）、水(800 ml)、1 N 塩酸（800 ml）および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧除去することで表題化合物（214 g, 89%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.28-7.19 (m, 4H), 5.08-4.97 (m, 2H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (q, J = 8.4 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 456 (M+H)+
（工程4）イソプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000216
　イソプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-[(トリフルオロメチル)スルホニル]-L-チロシネート（230 g, 505 mmol）、および、ビス（ピナコラート）ジボラン（192 g, 758 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（1.0 L）に溶解し、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（18.5 g, 25.3 mmol）、および、酢酸カリウム（149 g, 1.52 mol）を加えて窒素ガス存在下、95℃で12時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=20:1）にて精製し、表題化合物（180 g, 82%）を黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.34 (s, 12H), 1.24 (t, J = 6.0 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 434 (M+H)+
（工程5）イソプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ジヒドロキシボリル)-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000217
　イソプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-L-フェニルアラニネート（71.4 g, 165 mmol）をアセトン（700 ml）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（71.0 g, 330 mmol）、酢酸アンモニウム（25.0 g, 330 mmol）、水（300 ml）を加えて、室温で72時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水で希釈した。酢酸エチル（500 ml×3）で抽出後、抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣を石油エーテル/酢酸エチル=10:1で洗浄し、得られた固体を濾過することで表題化合物（45.8 g, 79%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ: 7.98 (s, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.20-1.05 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 252 (M+H-boc)+
（工程6）1,5-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000218
　5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（33.8 g, 268 mmol）、ビス（トリメチルシリル）アミン（550 ml）、クロロトリメチルシラン（55.0 ml）を130℃で5時間攪拌した後、60℃まで冷却し、ヨウ化メチル（200 ml, 3.2 mol）を加えて、60℃でさらに30時間攪拌した。0℃に冷却し、酢酸（500 ml）を加えて攪拌した。反応液を減圧濃縮し、2-プロパノール（1.6 L）を加えて激しく攪拌した。濾過して得られた個体を水（500 ml）からの再結晶精製することで表題化合物（25.1 g, 67%）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.24 (br, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). ; MS (ESI) m/z 141 (M+H)+
（工程7）イソプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000219
　1,5-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (15.0 g, 107 mmol)、および、メチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ジヒドロキシボリル)-L-フェニルアラニネート（37.6 g, 107 mmol）を塩化メチレン（500 ml）に溶解し、酢酸銅（II）（19.5 g, 107 mmol）、および、トリエチルアミン（40 ml）を加えて室温で3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:1）にて精製し、表題化合物（3.4 g, 7%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 363 (M+H+17(NH3)-boc)+
（工程8）イソプロピル 4-(3,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（M-45）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000220
　イソプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（6.0 g, 15 mmol）に3N 塩酸/酢酸エチル（100 ml）を加えて、室温で1時間攪拌した。得られた白色個体を濾過し減圧乾燥することで表題化合物（M-45）(2.66 g, 91%)の塩酸塩を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (t, J = 4.8 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 346 (M+H)+
実施例104: M-46の合成
（工程1）4-ブロモ-2,5-ジフルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000221
　1,4-ジブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン（51.2 g, 188 mmol）を1,2－ジエトキシエタン（400 ml）に溶解し、窒素ガス存在下、2.5 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（76.0 ml, 190 mmol）を-78℃でゆっくり滴下した。反応溶液を-78℃で30分間攪拌した後、ドライアイスを加えて、さらに30分間攪拌した。室温まで徐々に昇温した後に、反応液に水（200 ml）を加えた。反応液を酢酸エチルで希釈、10％ 炭酸ナトリウム水溶液（200 ml×2）で洗浄した後、得られた水層を合わせて1 N 塩酸で酸性に調整し、析出した黄色固体を濾過し、乾燥することで表題化合物（30.0 g, 67%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.90-7.87 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 191 (M+H-44)+
（工程2）メチル 4-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222
　4-ブロモ-2,5-ジフルオロ安息香酸（30.0 g, 127 mmol）を酢酸エチル（500 ml）に溶解し、0℃に冷却後に、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。反応液を0℃で1時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=6:1 to 2:1）にて精製し、表題化合物（25.0 g, 78%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.93-7.89 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).
（工程3）メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000223
　メチル 4-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゾエート（25.0 g, 99.6 mmol）、および、BINAP（1.86 g, 3.00 mmol）をトルエン（500 ml）に溶解した。その溶液に、酢酸パラジウム(II) （672 mg, 3.00 mmol）、炭酸セシウム（52.0 g, 160 mmol）、および、ベンゾフェノンイミン（25.3 g, 140 mmol）を加えて、110℃で12時間攪拌した。室温まで冷却後、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。
　得られた化合物を、水（30 ml）、および、テトラヒドロフラン（80 ml）に溶解し、濃塩酸（30 ml）を加えて、室温で2時間攪拌した。析出した固体を濾過し、白色固体を得た。濾液も白色固体が析出するまで減圧濃縮し、得られた個体を濾過し、白色固体を合わせて乾燥することで表題化合物（9.8 g, 2工程 53%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.53-7.49 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 3.85 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 188 (M+H)+
（工程4）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000224
　メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート（20.0 g, 107 mmol）を塩化メチレン（200 ml）に溶解し、ベンゼンスルホニルクロライド（37.8 g, 214 mmol）、および、ピリジン（67.0 ml）を加えて室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に6 N塩酸を加えてpH=1.0に調整した。得られた固体を濾過し、水、および、塩化メチレンで洗浄し乾燥することで表題化合物（21.0 g, 60%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.1 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 326 (M-1)
（工程5）2,5-ジフルオロ-4-[(フェニルスルホニル)アミノ]安息香酸（M-46）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000225
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンゾエート（21.0 g, 64.2 mmol）を飽和水酸化リチウム水溶液に溶解し、室温で30分間攪拌した。反応液に8 N塩酸を加えてpH<6.0に調整し、得られた白色固体を濾過し、乾燥することで表題化合物（19.2 g, 95%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.92-7.90 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 312 (M-1)
実施例105: M-47の合成
（工程1）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000226
　メチル 4-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゾエート（500 mg, 1.99 mmol）＜実施例104 (工程3) 参照＞、ピリジン-2-スルホンアミド（262 mg, 1.66 mmol）、炭酸カリウム（683 mg, 4.94 mmmol）、ジイソプロピルエチルアミン（72.0 mg, 0.82 mmol）、ヨウ化銅（I）（26.0 mg, 0.140 mmol）をアセトニトリルに溶解し、マイクロウェーブ照射下、140℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、濾過した。得られた濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1）にて精製し、表題化合物（160 mg, 29%）を得た。
MS (ESI) m/z 327 (M-1)
（工程2）2,5-ジフルオロ-4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]安息香酸（M-47）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000227
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]ベンゾエート（2.30 g, 7.00 mmmol）をメタノール（30 ml）に溶解し、6N 水酸化リチウム水溶液（20 ml）を加えて、室温で30分間攪拌した。反応液に4N 塩酸を加えてpH=4.0-5.0に調整し、析出した黄色固体を濾過し、乾燥することで表題化合物（2.05 g, 93%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H).; MS (ESI) m/z 315 (M+H)+
実施例106: M-48の合成
（工程1）フラン-2-スルホニルクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000228
　フラン（3.67 g, 53.9 mmol）をジエチルエーテル（50 ml）に溶解し、0℃に冷却後、t-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（1.3 mol/l, 50 ml）をゆっくり滴下し、15分間攪拌した。反応液に二酸化硫黄を加えてさらに15分間攪拌した。続いて、N-クロロスクシンイミド（8.65 g, 64.8 mmol）を加えて、室温で30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（100 ml×2）で抽出後、抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=10:1 to 5:1）にて精製し、表題化合物（3.2 g, 36%）を得た。
（工程2）メチル 2-フルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000229
　フラン-2-スルホニルクロリド、および、メチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエートに対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1H), 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.69-6.68 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
（工程3）2-フルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]安息香酸（M-48）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000230
　メチル 2-フルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾエートに対して、実施例104（工程5）と同様の方法を用いて、表題化合物（M-48）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H).
実施例107: M-49の合成
（工程1）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000231
　メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート(1.40 ｇ, 7.48 mmol)＜実施例104（工程3）参照＞、および、フラン-2-スルホニルクロリド（3.00 g, 18.0 mmol）＜実施例106（工程1）参照＞に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（800 mg, 34%）を灰色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 7.71-6.66 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 1H), 3.82 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 318 (M+H)+
（工程2）2,5-ジフルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]安息香酸（M-49）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000232
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾエート（800 mg, 2.52 mmol）に対して、実施例104（工程5）と同様の方法を用いて、表題化合物（M-49）（600 mg, 79%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.74 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 304 (M+H)+
実施例108: M-50の合成
（工程1）4-{[(4-アセチルフェニル)スルホニル]アミノ}-2,5-ジフルオロ安息香酸（M-50）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000233
　4-アセチルベンゼンスルホニルクロライド（700 mg, 3.21 mmol）、メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート（600 mg, 3.21 mmol）にジクロロメタン（10 ml）、ピリジン（5.2 ml）を入れ室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、1,4-ジオキサン（5.0 ml）に懸濁させ2N 水酸化リチウム水溶液（3.20 ml, 6.40 mmol）を滴下し室温で一晩撹拌した。2N 塩酸で中和し減圧濃縮後、得られた残渣を逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させ表題化合物（390 mg, 2工程 34%）を得た。
実施例109: M-51の合成
（工程1）メチル 2-フルオロ-4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000234
　4-ピリジンチオール（16.7 g, 15.0 mmol）を濃塩酸（110 ml）、および、水（30 ml）に溶解し、0℃に冷却後、塩素ガスを1時間注入した。反応液を氷（80.0 g）の上に注いだ後に、炭酸水素ナトリウムを加えてゆっくり中和した。溶液を5-10℃に冷却した状態で、塩化メチレン（150 ml×3）で抽出し、抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、5-10℃に冷却した状態で、溶媒を減圧除去した。
　得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、-10℃に冷却後、メチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート（16.9 g, 100 mmol）、および、ピリジン（10 ml）の塩化メチレン溶液（200 ml）を加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液を0.1N 塩酸（200 ml×2）で洗浄した後、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）にて精製し、表題化合物（12.4 g, 40%）を得た。
MS (ESI) m/z 311 (M+H)+
（工程2）2-フルオロ-4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]安息香酸（M-51）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000235
　メチル 2-フルオロ-4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]ベンゾエート（12.0 g, 38.7 mmol）に対して、実施例104（工程5）と同様の方法を用いて、表題化合物（M-51）(10.5 g, 92%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
実施例110: M-52の合成
（工程1）2,6-ジフルオロ-4-{[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-52）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000236
　5-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロライド（500 mg, 1.76 mmol）、メチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート（395 mg, 2.11 mmol）にジクロロメタン（12 ml）、ピリジン（427 μl, 5.28 mmol）を入れ室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮しジクロロメタンで希釈し2N 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた生成物をエタノール（5.0 ml）、DMF（5.0 ml）に溶解し、10% Pd/C（50 mg）を加え、水素雰囲気下、3気圧で一晩撹拌した。セライトろ過後、減圧濃縮しテトラヒドロフラン（5.0 ml）、水（1.0 ml）を入れ2N 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 ml）を滴下し、室温で4時間撹拌した。2N 塩酸で中和し減圧濃縮後、得られた残渣を逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 344 (M+H)+
実施例111: M-53の合成
（工程1）2-フルオロ-4-{[(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-53）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000237
　3-オキソ-インダン-5-スルホニルクロライド（500 mg, 2.17 mmol）、4-アミノ-2-フルオロベンゼンカルボン酸（336 mg, 2.17 mmol）にジクロロメタン（10 ml）、ピリジン（5.2 ml）を入れ室温で12時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣を逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させ、表題化合物（412 mg, 54%）を得た。
実施例112: M-54の合成
（工程1）2-エトキシベンゼンスルホニル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000238
　テトラメチルエチレンジアミン（15.2 ml, 101 mmol）をジエチルエーテル（200 ml）に溶解し、0℃に冷却後、n-ブチルリチウム（2.5mol/l, 40.0 ml, 100 mmol）を加えて、5分間攪拌した。反応液にエトキシベンゼン（11.0 ml, 87.1 mmol）を加えて、さらに1時間攪拌した。反応液を-78℃まで冷却し、シリンジで30分間二酸化硫黄を加えて、その後、攪拌しながら1時間かけて室温まで昇温した。反応液に、塩化チオニル（8.80 ml, 110 mmol）を加えて、室温で6時間攪拌した。ジエチルエーテルで反応液を希釈し、水、および、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去することで、表題化合物（8.1 g, 42%）を得た。
（工程2）メチル 4-{[(2-エトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000239
　メチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート（1.00 g, 5.34 mmol）、および、2-エトキシベンゼンスルホニル クロリド（3.00 g, 13.6 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（1.4 g, 71%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.97 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.27-1.24 (m, 3H).
（工程3）4-{[(2-エトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-54）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000240
　メチル 4-{[(2-エトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾエート（1.40 g, 3.77 mmol）に対して、実施例104（工程5）と同様の方法を用いて、表題化合物（M-54）(1.05 g, 78%) を黄色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.86 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.66 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 356 (M-H)
実施例113: M-55の合成
（工程1）メチル 2,6-ジフルオロ-4-[[4-(2-フリル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000241
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-[(4-ヨードフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート＜実施例8（工程2）参照＞（1.50 g, 3.31 mmol）、及び、2-フリルボロン酸（556 mg, 4.97 mmol）に対して、実施例20と同様の方法により、表題化合物（1.00 g, 77%）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.3(s, 1H), 7.90 (s, 4H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.68-6.65 (m, 1H), 3.55 (s, 3H).
（工程2）2,6-ジフルオロ-4-[[4-(2-フリル)フェニル]スルホニルアミノ]安息香酸（M-55）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000242
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-[[4-(2-フリル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート＜(工程1)参照＞（1.00 g, 2.50 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いることで、表題化合物（839 mg, 88%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.84-7.78 (m, 4H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.51-6.49 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 378 (M-1)
実施例114: M-56の合成
（工程1）2,6-ジフルオロ-4-{[(6'-メチル-3,3'-ビピリジン-6-イル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-56）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000243
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ヨードピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（52 mg, 0.11 mmol）＜実施例120 (工程3)参照＞、2-メチル-ピリジン-5-ボロン酸（34 mg, 0.22 mmol）、Pd(dppf)Cl2（8 mg, 0.011 mmol）、1,4-ジオキサン（4.0 ml）、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液（1.0 ml）を順次加え、反応溶液を脱気し、80度で一晩撹拌した。減圧濃縮しテトラヒドロフラン（2.0 ml）、水（0.50 ml）を加え2N 水酸化ナトリウム水溶液（0.50 ml）を滴下し、50 度で撹拌した。2N 塩酸で中和し減圧濃縮後、得られた残渣を逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させ表題化合物のTFA塩（52 mg, 2工程 91%）を得た。
実施例115: M-57の合成
（工程1）メチル 4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000244
　4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸（1.5 g, 4.0 mmol）＜実施例11 (工程1)参照＞に塩化チオニル（40 ml）を加えて、75℃で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、塩化メチレン（30 ml）に溶解し、エチルアミン塩酸塩（648 mg, 8.00 mmol）、および、トリエチルアミン（8.00 ml）を加えて、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）にて精製し、表題化合物（0.85 g, 53%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.97-7.92 (m, 4H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 3H).; MS (ESI) m/z 399 (M+H)+
（工程2） 4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-57）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000245
　メチル 4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾエート（1.30 g, 3.30 mmol）に対して、実施例104（工程5）と同様の方法を用いて、表題化合物（M-57）(1.12 g, 90%)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.98-7.92 (m, 4H), 6.80 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 3H).; MS (ESI) m/z 385 (M+H)+
実施例116: M-58の合成
（工程1）メチル 5-アミノ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000246
　5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-安息香酸（50.0 g, 227 mmol）に対して、実施例104 (工程1)、(工程2)、(工程3)と同様の方法を用いて、表題化合物（19.0 g, 49% 3工程）を得た。
（工程2）メチル 5-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}-3-フルオロピリジン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000247
　メチル 5-アミノ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシレート（5.30 g, 31.2 mmol）、および、5-ブロモピリジン-2-スルホニル クロリド（12.0 g, 46.8 mmol）＜実施例7(工程1)参照＞を塩化メチレン（350 ml）に溶解し、ピリジン（20 ml）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、4N 塩酸を加えてpH=4.0に調整し、10分間攪拌した。さらに、塩化メチレン（100 ml）を加えて室温で1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥することで表題化合物（6.0 g, 49%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 390 and 392 (M+H)+
（工程3） [6-({[5-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル]アミノ}スルホニル)ピリジン-3-イル]ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000248
　メチル 5-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}-3-フルオロピリジン-2-カルボキシレート（6.00 g, 15.4 mmol）、および、ビス（ピナコラート）ジボラン（4.70 g, 18.5 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（150 ml）に溶解し、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（338 mg, 0.460 mmol）、および、酢酸カリウム（4.50 g, 46.3 mmol）を加えて窒素ガス存在下、85℃で12時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈した後に、塩化メチレンで4回抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮した後に、水で希釈し、得られた固体を濾過し、乾燥することで表題化合物（4.8 g, 88%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.83 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
（工程4）3-フルオロ-5-{[(5-ピリミジン-2-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ピリジン-2-カルボン酸（M-58）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000249
　[6-({[5-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル]アミノ}スルホニル)ピリジン-3-イル]ボロン酸（4.80 g, 13.5 mmol）、および、2-ブロモピリミジン（4.30 g, 27.0 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（150 ml）、および、水（60 ml）に溶解し、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（989 mg, 1.35 mmol）、および、炭酸ナトリウム（4.30 g, 40.6 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、95℃で12時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈した後に、6N 塩酸を加えてpH=5.0に調整し、析出した白色固体を濾過し、乾燥することで、表題化合物の塩酸塩（M-58）（720 mg, 13%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.59 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 376 (M+H)+
実施例117: M-59の合成
（工程1）4-{[(4-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000250
　4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸 ＜実施例11 (工程1) 参照＞（68 mg, 0.20 mmol）、シクロプロピルメチルアミン（7.1 mg, 0.10 mmol） を ジクロロメタン（3.0 ml）に懸濁し、HATU（57.0 mg, 0.150 mmol）、HOAt（20.0 mg, 0.150 mmol)、および、トリエチルアミン（28 μl, 0.20 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、4N 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（4.0 ml）を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させ、表題化合物 (27.6 mg, 2工程 67%)を得た。
実施例118: M-60の合成
（工程1）4-(クロロスルホニル)-3-メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000251
　4-アミノ-3-メチル安息香酸（15.0 g, 0.933 mol）を濃塩酸（60 ml）、および、氷酢酸（20 ml）に溶解し、-10℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム（10.0 g, 0.149 mol）水溶液（20 ml）を滴下した後に、-10℃で45分間攪拌することでジアゾニウム塩を得た。別の反応容器を表酢酸（480 ml）で満たし、二酸化硫黄（ガス）を30分間バブリングした。反応液に塩化銅（II）(8.0 g)を加え、さらに30分間、二酸化硫黄（ガス）をバブリングした。この反応溶液を-30℃に冷却し、上記のジアゾニウム塩の溶液をゆっくり滴下し、室温で1時間攪拌した。反応後、水で希釈し析出した固体を濾過した後、乾燥することで表題化合物（5.1 g, 22%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.23-8.13 (m, 3H), 2.89 (s, 3H).
（工程2）4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)-3-メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000252
　4-(クロロスルホニル)-3-メチル安息香酸（4.17 g, 17.8 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（610 mg, 14%）を得た。
MS (ESI) m/z 386 (M+H)+
（工程3）メチル 4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000253
　4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)-3-メチル安息香酸（610 mg, 1.58 mmol）を塩化チオニル（80 ml）に溶解し、100℃で3.5時間攪拌した。反応溶媒を減圧除去し、得られた残渣を塩化メチレン(無水)（40 ml）に懸濁させ、t-ブチルアミン（10 ml）を加えて、室温で12時間攪拌した。得られて白色固体を濾過し、さらに、その固体を6N 塩酸（50 ml）中で30分間攪拌し、濾過、乾燥することで表題化合物（615 mg, 73%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.57 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 2H), 6.79 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 441 (M+H)+
（工程4）4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-60）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000254
　メチル 4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾエート（615 mg, 1.17 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（M-60）（483 mg, 96%) を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 425 (M-1)
実施例119: M-61の合成
（工程1）2-フルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-61）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000255
　メチル 2-フルオロ-4-{[(4-ヨードフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（10.3 g, 23.1 mmol）に対して、実施例15～実施例18 と同様の方法を用いて、表題化合物（M-61）(1.2 g, 13%)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.64 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.10 (m, 4H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 363.0 (M+H)+
実施例120: M-62の合成
（工程1）2-(ベンジルチオ)-5-ヨードピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000256
　2-クロロ-5-ヨードピリジン（9.30 g, 75.0 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（120 ml）に溶解し、0℃に冷却後、60% 水素化ナトリウム（3.8 g, 95 mmol）を加えて、0℃で30分間攪拌した。この反応液に、フェニルメタンチオール（15 g, 63 mmol）のN,N’-ジメチルホルムアミド溶液（30 ml）を加えて、室温で1時間攪拌した。反応後に水で希釈した後に、酢酸エチル（200 ml×2）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去することで、表題化合物（18.4 g, 90%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33-7.23 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 1H), 4.39 (s, 2H).; MS (ESI) m/z 328 (M+H)+
（工程2）5-ヨードピリジン-2-スルホニル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000257
　2-(ベンジルチオ)-5-ヨードピリジン（11.3 g, 35.0 mmol）を水（25 ml）、および、酢酸（75 ml）の混合溶媒に懸濁させ、N-クロロスクシンイミド（18.4 g, 138 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、塩化メチレン（100 ml×2）で抽出し、有機層を合わせた後に、3N 水酸化ナトリウム水溶液（80 ml）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=30:1）にて精製し、表題化合物（2.6 g, 25%）を白色固体として得た。
（工程3）メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ヨードピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000258
　5-ヨードピリジン-2-スルホニル クロリド（5.1 g, 17 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（3.0 g, 69%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.58 (br, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 455 (M+H)+
（工程4）メチル 2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000259
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ヨードピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（3.0 g, 6.6 mmol）に対して、実施例10と同様の方法を用いて、表題化合物（0.80 g, 31%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 394 (M+H)+
（工程5）2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-62）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000260
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（400 mg, 1.01 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物(M-62)（306 mg, 79%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 378 (M-1)
実施例121: M-63の合成
（工程1）2-(ベンジルチオ)-5-ブロモピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000261
　2-クロロ-5-ブロモピリジン（123 g, 640 mmol）に対して、実施例120（工程1）と同様の方法を用いて、表題化合物（143 g, 80%）を得た。
（工程2）5-ブロモピリジン-2-スルホニル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000262
　2-(ベンジルチオ)-5-ブロモピリジン（25.0 g, 90.0 mmol）に対して、実施例120（工程2）と同様の方法を用いて、表題化合物（4.70 g, 21%）を得た。
（工程3）メチル 4-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000263
　5-ブロモピリジン-2-スルホニル クロリド（4.70 g, 18.0 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（3.97 g, 85%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 389 (M+H)+
（工程4）メチル 2-フルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000264
　メチル 4-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}-2-フルオロベンゾエート（4.20 g, 10.8 mmol）、および、ピリミジン-5-イルボロン酸（2.70 g, 17.8 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（50 ml）、および、水（10 ml）に溶解し、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（366 mg, 0.500 mmol）、および、炭酸ナトリウム（2.50 g, 23.6 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、90℃で12時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈した後に、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1:2 to 1:10）にて精製し、表題化合物（2.3 g, 55%）を得た。
MS (ESI) m/z 389 (M+H)+
（工程5）2-フルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-63）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000265
　メチル 2-フルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（1.6 g, 4.1 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（M-63）（1.38 g, 90%）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.47 (s, 1H), 9.27 (s, 3H), 9.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (s, 1H).; MS (ESI) m/z 375 (M+H)+
実施例122: M-64の合成
（工程1）ベンジル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000266
　4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸（101 g, 0.583 mol）をアセトニトリル（400 ml）に溶解し、炭酸カリウム（81.0 g, 0.586 mol）、および、臭化ベンジル（100 g, 0.585 mol）を加えて、80℃で2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（150 ml）で抽出した後に、溶媒を減圧除去することで表題化合物（115 g, 75%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.46-7.27 (m, 5H), 6.18-6.13 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.23 (s, 2H).
（工程2）ベンジル 4-{[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]アミノ}-2,6-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000267
　ベンジル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート（48.0 g, 0.182 mol）、および、6-クロロピリジン-3-スルホニル クロリド（57.0 g, 0.269 mol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（51.0 g, 64%）を得た。
MS (ESI) m/z 439 (M+H)+
（工程3）メチル 5-[({4-[(ベンジロキシ)カルボニル]-3,5-ジフルオロフェニル}アミノ)スルホニル]ピリジン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000268
　ベンジル 4-{[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]アミノ}-2,6-ベンゾエート（43.8 g, 99.8 mmol）をメタノール（200 ml）に溶解し、トランス-ビス（ベンゾニトリル）パラジウム(II)ジクロリド（4.80 g, 13.0 mmol）、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（10.0 g, 25.0 mmol）、および、トリエチルアミン（20.2 g, 0.200 mol）を加えて、一酸化炭素（80 psi）の存在下で、120℃で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=4:1 to 2:1）にて精製し、表題化合物（27.0 g, 59%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.6 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 6.88 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).;  MS (ESI) m/z 463 (M+H)+
（工程4）ベンジル 4-[({6-[(エチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフロロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000269
　メチル 5-[({4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3,5-ジフルオロフェニル}アミノ)スルホニル]ピリジン-2-カルボキシレート（8.50 g, 18.4 mmol）をテトラヒドロフラン（40 ml）に溶解し、2N エチルアミン テトラヒドロフラン溶液（27.6 ml）を加えて、室温で72時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣にn-ヘキサン（50 ml）を加えて10分間攪拌し、得られて固体を濾過、乾燥することで表題化合物（6.8 g, 78%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.03-9.02 (m, 1H), 8.35-8.33 (m, 1 H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 5H), 6.58 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 1.30 (t, J = 8.4 Hz, 3H).
（工程5）4-[({6-[(エチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-64）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000270
　ベンジル 4-[({6-[(エチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフロロベンゾエート（6.80 g, 14.3 mmol）をメタノール（150 ml）に溶解し、10% パラジウム炭素（2.0 g）を加えて、水素ガス存在下、室温で4日間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した後に、得られた残渣にn-ヘキサン（30 ml）を加えて攪拌した。析出した固体を濾過することで表題化合物（M-64）（3.4 g, 62%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.46 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 386 (M+H)+
実施例123: M-65の合成
（工程1）メチル 4-[({4-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000271
　4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸 ＜実施例11 (工程1) 参照＞（2.5 g, 4.0 mmol）に対して、実施例11（工程2）と同様の方法を用いて、表題化合物（1.4 g, 47%）を得た。
MS (ESI) m/z 439 (M+H)+
（工程2）4-[({4-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-65）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000272
　メチル 4-[({4-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾエート（1.4 g, 3.2 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（M-65）（990 mg, 74%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.98-7.92 (m, 4H), 6.83 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 425 (M+H)+
実施例124: M-66の合成
（工程1）4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-66）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000273
　4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸 ＜実施例11 (工程1) 参照＞（17.0 g, 45.8 mmol）に対して、実施例11（工程2）、および、実施例104 (工程5)と同様の2工程の方法を用いて、表題化合物（M-66）（14.0 g, 74% 2工程）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 413 (M+H)+
実施例125: M-67の合成
（工程1）4-[({4-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-67）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000274
　4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸 ＜実施例11 (工程1) 参照＞（1.5 g, 4.0 mmol）に対して、実施例11（工程2）、および、実施例104 (工程5)と同様の2工程の方法を用いて、表題化合物（M-67）（600 mg, 34% 2工程）を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.97-7.90 (m, 4H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.33-3.10 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 3H), 1.42-1.30 (m, 5H).; MS (ESI) m/z 439 (M+H)+
実施例126: M-68の合成
（工程1）4-{[(4-{[(1-エチルプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-68）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000275
　4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸 ＜実施例11 (工程1) 参照＞（1.5 g, 4.0 mmol）に対して、実施例11（工程2）、および、実施例104 (工程5)と同様の2工程の方法を用いて、表題化合物（M-68）（570 mg, 31% 2工程）を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.95-7.90 (m, 4H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 1.64-1.47 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 427 (M+H)+
実施例127: M-69の合成
（工程1）メチル 2,6-ジフルオロ-4-[(ピリジン-4-イルスルホニル)アミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000276
　ピリジン-4-チオール（16.7 g, 150 mmol）を濃塩酸（110 ml）、および、水（30 ml）に溶解し、0℃に冷却後、塩素ガスを1時間バブリングした。反応溶液を氷水（75 g）で希釈した後に、炭酸水素ナトリウムを徐々に加えて中和した。5-10℃に冷却した塩化メチレン（150 ml×3）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を減圧除去することで対応するスルホニルクロリドを得た。別な反応容器で、メチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート（16.9 g, 90.3 mmol）、および、ピリジン（10 ml）を塩化メチレン（200 ml）に溶解し、-10℃に冷却後、上記のスルホニルクロリドの塩化メチレン溶液を加えて室温で6時間攪拌した。有機層を0.1N 塩酸（200 ml ×2）で洗浄し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2:1 to 1:1）にて精製し、表題化合物（11.2 g, 38% 2工程）を得た。
MS (ESI) m/z 329 (M+H)+
（工程2）2,6-ジフルオロ-4-[(ピリジン-4-イルスルホニル)アミノ]安息香酸（M-69）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000277
　メチル 2,6-ジフルオロ-4-[(ピリジン-4-イルスルホニル)アミノ]ベンゾエート（920 mg, 2.80 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（M-69）（790 mg, 90%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.99 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H).; MS (ESI) m/z 315 (M+H)+
実施例128: M-70の合成
（工程1）2,6-ジフルオロ-4-{[(4-{[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-70）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000278
　4-({[3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸 ＜実施例11 (工程1) 参照＞（85 mg, 0.23 mmol）にジクロロメタン（5.0 ml）を入れ、HATU（114 mg, 0.30 mmol）、C-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メチルアミン（32.0 μl, 0.280 mmol）、DIPEA（120 μl, 0.690 mmol）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、テトラヒドロフラン（2.0 ml）、水（0.50 ml）を入れ、2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.0 ml）を滴下し、室温で撹拌した。2N 塩酸で中和し減圧濃縮後、得られた残渣を逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させることで、表題化合物（58 mg, 2工程 57%）を得た。
実施例129: M-71の合成
（工程1）5-[({4-[(ベンジロキシ)カルボニル]-3,5-ジフルオロフェニル}アミノ)スルホニル]ピリジン-2-安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000279
　メチル 5-[({4-[(ベンジロキシ)カルボニル]-3,5-ジフルオロフェニル}アミノ)スルホニル]ピリジン-2-カルボキシレート（2.0 g, 4.3 mmol）＜実施例122 (工程3) 参照＞に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（1.1 g, 57%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 449 (M+H)+
（工程2）ベンジル 4-[({6-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000280
　5-[({4-[(ベンジロキシ)カルボニル]-3,5-ジフルオロフェニル}アミノ)スルホニル]ピリジン-2-安息香酸（1.10 g, 2.45 mmol）に対して、実施例11（工程2）と同様の方法を用いて、表題化合物（749 mg, 61%）を得た。
MS (ESI) m/z 504 (M+H)+
（工程3）4-[({6-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-71）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000281
　ベンジル 4-[({6-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾエート（750 mg, 1.49 mmol）をメタノール（10 ml）に溶解し、10% パラジウム炭素（75.0 mg）を加えて、水素ガス（30 psi）存在下、室温で3日間攪拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相HPLC（H2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物（M-71）（110 mg, 18%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 414 (M+H)+
実施例130: M-72の合成
（工程1）N-[4-(4-クロロブタノイル)フェニル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000282
　N-フェニルアセトアミド（10.0 g, 74.1 mmol）、および、4-クロロブタノイル クロリド（18.8 g, 133 mmol）を二硫化炭素（80 ml）に溶解し、トリクロロアルミニウム（26.9 g, 222 mmol）を徐々に加えて、60℃で5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を水で希釈し、析出した固体を濾過し、95% エタノールで再結晶化することで精製し、表題化合物（5.0 g, 28%）をピンク色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.02 (m, 5H).; MS (ESI) m/z 240 (M+H)+
（工程2）(4-アミノフェニル)(シクロプロピル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000283
　N-[4-(4-クロロブタノイル)フェニル]アセトアミド（5.00 g, 20.8 mmol）をエタノール（100 ml）に懸濁させ、8N 水酸化ナトリウム水溶液（48 ml）を加えて、95℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却後、エタノールを減圧除去し、得られた固体を濾過、乾燥し、表題化合物（3.0 g, 90%）を灰色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.02 (s, 2H), 2.72-2.69 (m, 1H), 0.90-0.87 (m, 4H).
（工程3）4-(シクロプロピルカルボニル)ベンゼンスルホニル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000284
　(4-アミノフェニル)(シクロプロピル)メタノン（3.00 g, 18.6 mmol）に対して、実施例118 (工程1)と同様の方法を用いて、表題化合物（2.60 g, 56%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.90-2.87 (m, 1H), 1.05-1.03 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 225 (M+H)+
（工程4）メチル 4-({[4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000285
　4-(シクロプロピルカルボニル)ベンゼンスルホニル クロリド（2.60 g, 10.4 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.91-2.87 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 4H).
（工程5）4-({[4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-72）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000286
　メチル 4-({[4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾエートに対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（M-72）（958 mg, 32% 2工程）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 1.21-1.20 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 380 (M+H)+
実施例131: M-73の合成
（工程1）4-[({6-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸（M-73）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000287
　実施例129（工程1）、(工程2)、（工程3）と同様の方法を用いて、表題化合物（M-73）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.39 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 396 (M+H)+
実施例132: M-74の合成
（工程1）4-({[3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)-3-メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000288
　4-(クロロスルホニル)-3-メチル安息香酸（2.71 g, 11.6 mmol）を塩化メチレン（300 ml）に溶解し、メチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート（4.17 g, 24.6　mmol）、および、ピリジン（40 ml）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（70 ml×2）で抽出した。得られた水層を、6N 塩酸でpH<5.0に調整し、析出した固体を濾過、乾燥し、表題化合物（610 mg, 14%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 368 (M+H)+
（工程2）メチル 2-フルオロ-4-({[4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000289
　4-({[3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}スルホニル)-3-メチル安息香酸（13.0 g, 35.4 mmol）を1N ボラン/テトラヒドロフラン溶液（71 ml）に0℃で溶解し、室温で15分間攪拌した。反応溶液に水（40 ml）をゆっくり滴下して、その後、溶媒を減圧除去した。析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥することで、表題化合物（11.0 g, 88%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 354 (M+H)+
（工程3）メチル 2-フルオロ-4-{[(4-ホルミル-2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000290
　メチル 2-フルオロ-4-({[4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（2.80 g, 7.92 mmol）をクロロホルム（35 ml）に溶解し、二酸化マンガン（2.90 g, 33.4 mmol）を加えて、80℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5:1）にて精製し、表題化合物（1.77 g, 64%）を得た。
MS (ESI) m/z 352 (M+H)+
（工程4）メチル 4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2-フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000291
　メチル 2-フルオロ-4-{[(4-ホルミル-2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート（1.00 g, 2.85 mmol）をテトラヒドロフラン（20 ml）に溶解し、t-ブチルアミン（416 mg, 5.69 mmol）を加えて、室温で5分間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（718 mg, 11.4 mmol）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（60 ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 ml×2）、および、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=3:1）にて精製し、表題化合物（550 mg, 47%）を得た。MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
（工程5）4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸（M-74）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000292
　メチル 4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2-フルオロベンゾエート（550 mg, 1.35 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（M-74）（450 mg, 85%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.84-6.78 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 395 (M+H)+
実施例133: M-75の合成
（工程1）4-[({4-[(シクロペンチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸（M-75）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000293
　メチル 2-フルオロ-4-{[(4-ホルミル-2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾエート＜実施例132 (工程3) 参照＞、および、シクロペンチルアミンに対して、実施例132 (工程4)、(工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（M-75）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.60-1.59 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 407 (M+H)+
実施例134: M-76の合成
（工程1）1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000294
　ピロール（3.48 ml, 50.0 mmol）をテトラヒドロフラン（脱水）（100 ml）に溶解し、-70℃に冷却後、2.5 M n-ブチルリチウム（52.5 mmol）を20分間かけてゆっくり加えて、-70℃のまま10分間攪拌した。その後、1時間かけて室温まで昇温した後、もう一度-70度まで冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド（6.41 ml, 50.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（12 ml）をゆっくり滴下し、室温で12時間攪拌した。反応液を水（200 ml）で希釈し、塩化メチレン（100 ml×3）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去することで、表題化合物（9.8 g, 95%）をクリーム色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.86-7.84 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.30-6.29 (m, 2H).
（工程2）1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-スルホニル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000295
　ジイソプロピルアミン（12 g, 0.12 mol）をジメチルエーテル（500 ml）に溶解し、-50℃に冷却後、2.5 M ブチルリチウム（0.13 mol）、および、1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール（22.7 g, 0.110 mol）のジメチルエーテル溶液（100 ml）をゆっくり滴下し、0℃で30分間攪拌した。続いて、反応溶液に二酸化硫黄ガスを1時間バブリングした後、室温まで昇温し、溶媒を減圧除去した。残渣を、n-ヘキサン（600 ml）で希釈し、析出した固体を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥した。得られた固体を塩化メチレン（500 ml）に溶解し、Ｎ-クロロスクシンイミド（18.6 g, 0.139 mol）を加えて、室温で12時間攪拌した。反応液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=10:1 to 5:1）にて精製し、表題化合物（25.0 g, 74%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H).
（工程3）メチル 2-フルオロ-4-({[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000296
　1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-スルホニル クロリド（8.80 g, 29.0 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（7.40 g, 68%）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.17 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87-7.72 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 6.51-6.493 (m, 1H).
（工程4）2-フルオロ-4-[(1H-ピロール-2-イル-スルホニル)アミノ]安息香酸（M-76）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000297
　メチル 2-フルオロ-4-({[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾエート（9.20 g, 21.0 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（M-76）（5.36 g, 90%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.72-7.68 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 3H), 6.65 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 285 (M+H)+
実施例135: M-77の合成
（工程1）メチル 3-フルオロ-5-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000298
　メチル 5-アミノ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシレート（700 mg, 4.11 mmol）＜実施例116（工程1）参照＞、および、フラン-2-スルホニルクロリド（600 mg, 3.62 mmol）＜実施例106（工程1）参照＞ に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（500 mg, 46%）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.8 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 6.71-6.70 (m, 2H), 3.84 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 301 (M+H)+
（工程2）3-フルオロ-5-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸（M-77）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000299
　メチル 3-フルオロ-5-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート（500 mg, 1.67 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（M-77）（360 mg, 75%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 287 (M+H)+
実施例136: M-78の合成
（工程1）メチル 3-フルオロ-5-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000300
　メチル 5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-カルボキシレート（2.00 g, 8.55 mmol）＜実施例116 (工程1) 参照＞、および、ピリジン-4-スルホンアミド（2.00 g, 12.6 mmol）＜実施例6 (工程1) 参照＞を1,4-ジオキサン（40 ml）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)（391 mg, 0.427 mmol）、Xantphos（204 mg, 0.353 mmol）、および、炭酸セシウム（8.36 g, 25.7 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、110℃で12時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を水で希釈した後、テトラヒドロフラン（80 ml×5）で抽出し、有機層を合わせて溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、逆相HPLC（H2O/CH3CN系）にて精製し、表題化合物（263 mg, 9.9%）を得た。
MS (ESI) m/z 310 (M+H)+
（工程2）3-フルオロ-5-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸（M-78）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000301
　メチル 3-フルオロ-5-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート（263 mg, 0.845 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（M-78）（204 mg, 72%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 298 (M+H)+
　以下の化合物群は、M-1～M-78のそれぞれ対応する中間体に対して、実施例39（工程1）及び（工程2）と同様の方法を用いることで合成した。なお、以下の実施例137～185においては、いずれの化合物も特記するほか、TFA塩として取得した。
実施例137: A-41、および、B-41の合成
（工程1）N-{2,5-ジフルオロ-4-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-41）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000302
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.83 (s, 1H), 9.00 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.78-7.55 (m, 4H), 7.50-7.31 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 3.62 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 637 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{2,5-ジフルオロ-4-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-41）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000303
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 7.4, 3.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.84-1.11 (m, 10H).; MS (ESI) m/z 719 (M+H)+
実施例138: A-42の合成、および、B-42の合成
（工程1）N-{2,5-ジフルオロ-4-[(ピリジン-2-イル-スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-42）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000304
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 4.95-4.82 (m, 1H), 3.62 (d, J = 1.7 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 638 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{2,5-ジフルオロ-4-[(ピリジン-2-イル-スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-42）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000305
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 7.7, 3.3 Hz, 1H), 8.74 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.0, 0.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 13.7, 7.5 Hz, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.79-1.17 (m, 10H).; MS (ESI) m/z 720 (M+H)+
実施例139: A-43の合成、および、B-43の合成
（工程1）N-{2-フルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-43）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000306
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.67-8.54 (m, 2H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 7.09-6.91 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.35-3.23 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 609.33 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{2-フルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-43）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000307
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 3.7, 0.8 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.77-1.53 (m, 4H), 1.48-1.19 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 691.4 (M+H)+
実施例140: A-44の合成、および、B-44の合成
（工程1）N-{2,5-ジフルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-44）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000308
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99-7.83 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.99-4.82 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.42-3.25 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 627.57 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{2,5-ジフルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-44）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000309
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.93 (td, J = 7.7, 6.0 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.37-3.26 (m, 2H), 1.77-1.54 (m, 4H), 1.49-1.18 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 709.42 (M+H)+
実施例141: A-45の合成、および、B-45の合成
（工程1）N-(4-{[(4-アセチルフェニル)スルホニル]アミン}-2,5-ジフルオロベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-45）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000310
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17-8.08 (m, 2H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 4.94-4.84 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.43-3.23 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 679.34 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(4-{[(4-アセチルフェニル)スルホニル]アミノ}-2,5-ジフルオロベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-45）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000311
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 7.6, 3.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.79-1.53 (m, 4H), 1.46-1.19 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 761.58 (M+H)+
実施例142: A-46の合成、および、B-46の合成
（工程1）N-{2-フルオロ-4-[(ピリジン-2-イル-スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-46）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000312
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75-8.70 (m, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.0, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 4.90-4.82 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31-3.22 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 620.35 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{2-フルオロ-4-[(ピリジン-2-イル-スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-46）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000313
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.74-8.70 (m, 1H), 8.67 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 6.7, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4.94-4.84 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.76-1.51 (m, 4H), 1.48-1.17 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 702.46 (M+H)+
実施例143: A-47の合成、および、B-47の合成
（工程1）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-47）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000314
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.63 (ddd, J = 8.6, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.63-4.49 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.22-2.92 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 666.38 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-47）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000315
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 2H), 7.63 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 3H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.19-2.94 (m, 2H), 1.84-1.56 (m, 4H), 1.52-1.15 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 748.52 (M+H)+
実施例144: A-48の合成、および、B-48の合成
（工程1）N-(2-フルオロ-4-{[(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-48）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000316
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.02 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.61-8.52 (m, 2H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.04-6.91 (m, 2H), 4.91-4.80 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (ddd, J = 31.5, 14.7, 6.9 Hz, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 673.41 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(2-フルオロ-4-{[(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-48）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000317
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 2H), 4.94-4.84 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 2H), 1.75-1.52 (m, 4H), 1.47-1.18 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 755.54 (M+H)+
実施例145: A-49の合成、および、B-49の合成
（工程1）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-49）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000318
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.47-8.41 (m, 2H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.75-7.58 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.88-4.78 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35-3.09 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 667.36 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-49）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000319
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 9.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.76-7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m,
 1H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.32-3.12 (m, 2H), 1.83-1.53 (m, 4H), 1.53-1.13 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 749.47 (M+H)+
実施例146: A-50の合成、および、B-50の合成
（工程1）N-(4-{[(2-エトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-50）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000320
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.69 (s, 1H), 9.03-8.95 (m, 2H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.7, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.90-4.76 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.35-3.09 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 681.41 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(4-{[(2-エトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-50）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000321
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 9.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.73 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.90-4.79 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.31-3.13 (m, 2H), 1.79-1.55 (m, 4H), 1.52-1.16 (m, 9H).; MS (ESI) m/z 763.51 (M+H)+
実施例147: A-51の合成、および、B-51の合成
（工程1）N-{2-フルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-51）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000322
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 4H), 7.27 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.26-3.03 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 638.33 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{2-フルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-51）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000323
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 8.61-8.51 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.46-7.30 (m, 4H), 7.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.20-3.03 (m, 2H), 1.84-1.56 (m, 4H), 1.52-1.17 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 720.44 (M+H)+
実施例148: A-52の合成、および、B-52の合成
（工程1）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-フリル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-52）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000324
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.06 (s, 1H), 9.07-8.94 (m, 2H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96-7.80 (m, 6H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.35-3.09 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 703.36 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(2-フリル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-52）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000325
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 9.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01-7.79 (m, 6H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.98-4.79 (m, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.31-3.13 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 4H), 1.51-1.16 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 785.54 (M+H)+
実施例149: A-53の合成、および、B-53の合成
（工程1）N-{2,5-ジフルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-53）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000326
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27-3.03 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 626.33 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{2,5-ジフルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-53）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000327
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07-7.98 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 4H), 6.69 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.23-3.06 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 4H), 1.51-1.19 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 708.40 (M+H)+
実施例150: A-54の合成、および、B-54の合成
（工程1）N-{2,5-ジフルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-3-イル]-L-アラニン（A-54）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000328
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.30-3.03 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 627.35 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{2,5-ジフルオロ-4-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-3-イル]-L-アラニネート（B-54）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000329
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07-7.98 (m, 1H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.31-3.09 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 4H), 1.51-1.19 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 709.38 (M+H)+
実施例151: A-55の合成の合成
（工程1）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(6'-メチル-3,3'-ビピリジン-6-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-55）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000330
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H), 9.14-9.10 (m, 1H), 9.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.95-8.92 (m, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.28-8.19 (m, 2H), 7.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.62-4.53 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25-2.94 (m, 2H), 2.56 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 728 (M+H)+
実施例152: A-56の合成、および、B-56の合成
（工程1）4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-{4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-L-フェニルアラニン（A-56）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000331
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.15 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.01-7.91 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.61-4.50 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.3, 9.8 Hz, 1H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 710 (M+H)+
（工程2）イソプロピル 4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-{4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-L-フェニルアラニネート（B-56）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000332
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 9.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.94-4.81 (m, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.14-2.96 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 752 (M+H)+
実施例153: A-57の合成、および、B-57の合成
（工程1）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニン（A-57）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000333
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.40 (s, 1H), 9.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.95 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.59-4.51 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 718.36 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-L-フェニルアラニネート（B-57）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000334
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.42 (s, 1H), 9.59 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.95 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.88 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.14-2.96 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 760.33 (M+H)+
実施例154: A-58の合成、および、B-58の合成
（工程1）N-[(3-フルオロ-5-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ピリジン-2-イル)カルボニル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-58）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000335
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 9.58 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 9.05-8.88 (m, 4H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.36-8.25 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 4.74-4.59 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.28-3.14 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 698.26 (M+H)+
実施例155: A-59の合成、および、B-59の合成
（工程1）4-(3,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-{4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-L-フェニルアラニン（A-59）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000336
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97-7.82 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86-6.62 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.55-4.40 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.11-0.94 (m, 3H).; MS (ESI) m/z 670.25 (M+H)+
（工程2）イソプロピル 4-(3,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-{4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-L-フェニルアラニネート（B-59）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000337
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 9.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (q, J = 8.7 Hz, 4H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.85-4.71 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.96 (ddd, J = 23.2, 14.1, 8.8 Hz, 2H), 2.26-2.18 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.07-0.97 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 712.45 (M+H)+
実施例156: A-60の合成、および、B-60の合成
（工程1）N-{4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(4-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-60）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000338
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03-7.85 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.61-4.46 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 7.4, 5.7 Hz, 2H), 3.19-2.92 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 698.30 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{4-[({4-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(4-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-60）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000339
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 9.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-7.77 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.52-4.34 (m, 1H), 3.20 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.05-2.88 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.07-0.99 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 740.42 (M+H)+
実施例157: A-61の合成、および、B-61の合成
（工程1）N-(4-{[(4-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-61）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000340
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 3H), 2.96 (dd, J = 14.3, 9.7 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 0.48-0.37 (m, 2H), 0.25-0.15 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 682.25 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-(4-{[(4-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-61）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000341
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.93-4.82 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.20-2.93 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.47-0.36 (m, 2H), 0.25-0.16 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 724.41 (M+H)+
実施例158: A-62の合成、および、B-62の合成
（工程1）N-{4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-62）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000342
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.28 (s, 1H), 9.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18-2.90 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 698.46 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-62）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000343
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (s, 1H), 9.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 740.54 (M+H)+
実施例159: A-63の合成、および、B-63の合成
（工程1）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-63）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000344
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (s, 1H), 9.58 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 9.05-8.90 (m, 4H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 4.41 (s, 0H), 3.32 (s, 3H), 3.31-3.08 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 665.45 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-63）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000345
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (s, 1H), 9.58 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.95 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96-6.81 (m, 2H), 5.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.86-4.77 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.28-3.09 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.35 (dt, J = 13.5, 5.2 Hz, 4H).; MS (ESI) m/z 761.58 (M+H)+
実施例160: A-64の合成、および、B-64の合成
（工程1）N-{2-フルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-64）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000346
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.86 (brs, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.97-7.82 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.04-6.90 (m, 2H), 4.66-4.49 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.26-3.03 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 661.24 (M+H)+
（工程2）メチル N-{2-フルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-64）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000347
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 2H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.23-3.05 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 3H).; MS (ESI) m/z 675.37 (M+H)+
実施例161: A-65の合成、および、B-65の合成
（工程1）N-[2-フルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-65）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000348
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.01-6.86 (m, 2H), 4.59-4.49 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.18-2.94 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 685.36 (M+H)+
（工程2）メチル N-[2-フルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-65）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000349
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20-8.12 (m, 2H), 8.09-8.02 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 4.69-4.61 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.23-3.03 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 699.
32 (M+H)+
実施例162: A-66の合成、および、B-66の合成
（工程1）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-66）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000350
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.28 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.15-7.03 (m, 2H), 6.93-6.78 (m, 2H), 6.37 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18-2.92 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 651.37 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[5-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-66）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000351
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 9.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 2H), 6.30 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05-2.89 (m, 2H), 1.10 (d, J = 
6.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 693.38 (M+H)+
実施例163: A-67の合成、および、B-67の合成
（工程1）N-(2-フルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-67）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000352
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.28 (s, 1H), 9.30-9.24 (m, 3H), 9.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 2H), 8.39 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 2H), 4.65-4.57 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.27-3.01 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 697.28 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-(2-フルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-67）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000353
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 9.26-9.16 (m, 3H), 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55-8.42 (m, 3H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08-6.96 (m, 2H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.12-2.94 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 739.54 (M+H)+
実施例164: A-68の合成、および、B-68の合成
（工程1）N-{4-[({6-[(エチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-68）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000354
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (s, 1H), 9.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.08-9.01 (m, 2H), 8.48 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23-7.09 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25-2.98 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 657.27 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{4-[({6-[(エチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-68）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000355
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.06-8.95 (m, 2H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.14-2.94 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14-1.06 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 699.28 (M+H)+
実施例165: A-69の合成、および、B-69の合成
（工程1）N-{4-[({4-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-69）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000356
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02-7.86 (m, 4H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 2H), 7.18-7.03 (m, 2H), 6.90-6.67 (m, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.29-4.10 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18-2.91 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 696.25 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{4-[({4-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-69）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000357
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 9.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98-7.81 (m, 4H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.90-4.73 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06-2.89 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 738.34 (M+H)+
実施例166: A-70の合成、および、B-70の合成
（工程1）N-{4-[({4-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-70）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000358
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 7.0, 3.8 Hz, 1H), 8.03-7.83 (m, 5H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 2H), 6.90-6.70 (m, 2H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.21-2.94 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.67 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.58-1.43 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 747.27 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{4-[({4-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-70）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000359
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01-7.88 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.93-4.85 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.16-2.98 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.52 (td, J = 6.8, 3.4 Hz, 4H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 789.32 (M+H)+
実施例167: A-71の合成、および、B-71の合成
（工程1）N-{4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-71）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000360
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97-7.86 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17-2.92 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 684.26 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-71）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000361
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 9.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.79 (m, 4H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.91-4.75 (m, 1H), 4.52-4.37 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.08-2.88 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 726.43 (M+H)+
実施例168: A-72の合成、および、B-72の合成
（工程1）N-{4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-72）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000362
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 5H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 4.61-4.53 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.23-2.94 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 735.36 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-72）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000363
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.18-2.98 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 777.29 (M+H)+
実施例169: A-73の合成、および、B-73の合成
（工程1）N-{4-[({4-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-73）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000364
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03-7.85 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.13-7.01 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18-2.91 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.34-1.20 (m, 4H), 1.19-1.07 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 710.30 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{4-[({4-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-73）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000365
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 9.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.82 (m, 4H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05-2.87 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 4H), 1.15-0.96 (m, 7H).; MS (ESI) m/z 752.31 (M+H)+
実施例170: A-74の合成、および、B-74の合成
（工程1）N-(4-{[(4-{[(1-エチルプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-74）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000366
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03-7.90 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.87-6.70 (m, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.63-4.45 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17-2.91 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 698.38 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-(4-{[(4-{[(1-エチルプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-74）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000367
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 9.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98-7.80 (m, 4H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.80-6.61 (m, 2H), 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.92-4.71 (m, 1H), 4.51-4.32 (m, 1H), 3.79-3.58 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07-2.88 (m, 2H), 1.54-1.27 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 740.35 (M+H)+
実施例171: A-75の合成、および、B-75の合成
（工程1）N-{2,6-ジフルオロ-4-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-75）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000368
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.96-8.82 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19-2.93 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 586.33 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{2,6-ジフルオロ-4-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-75）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000369
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.34 (s, 1H), 9.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.90-4.72 (m, 1H), 4.53-4.37 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.08-2.89 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 628.38 (M+H)+
実施例172: A-76の合成、および、B-76の合成
（工程1）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-{[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-76）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000370
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02-7.84 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62-4.48 (m, 1H), 3.91-3.75 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.19-2.92 (m, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.19 (s, 2H).; MS (ESI) m/z 726 (M+H)+
実施例173: A-77の合成、および、B-77の合成
（工程1）N-{4-[({6-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-77）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000371
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.38 (s, 1H), 9.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18-2.92 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 685.46 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{4-[({6-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-77）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000372

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (s, 1H), 9.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.08-8.96 (m, 1H), 8.43 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.99-4.78 (m, 1H), 4.62-4.40 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.12-2.95 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 727.54 (M+H)+
実施例174: A-78の合成、および、B-78の合成
（工程1）N-[4-({[4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-78）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000373
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29-8.14 (m, 2H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62-4.45 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17-2.93 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 653.41 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-[4-({[4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-78）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000374
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06-2.89 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.06-0.95 (m, 7H).; MS (ESI) m/z 695.46 (M+H)+
実施例175: A-79の合成、および、B-79の合成
（工程1）N-{4-[({6-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2-フルオロベンゾイル}-4-(3,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-79）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000375
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.04-6.91 (m, 2H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.23-2.99 (m, 2H), 1.82 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 681.54 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{4-[({6-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)アミノ]-2-フルオロベンゾイル}-4-(3,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-79）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000376
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.88 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.16-3.02 (m, 2H), 1.82 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 723.54 (M+H)+
実施例176: A-80の合成、および、B-80の合成
（工程1）tert-ブチル 4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾエートフリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000377
　4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンゼンカルボン酸（2.37g, 10.0 mmol）に、tert-ブタノール（20 mｌ）、(Boc)2O（6.55 g, 30.0 mmol）、DMAP（122 mg, 1.00 mmol）を加え、40度で、16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、石油エーテル（100 ml）を加えたのち、ろ過した。母液を水で洗浄後濃縮することで、表題化合物（2.12 g, 72 %）を得た。
（工程2）tert-ブチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000378
　tert-ブチル 4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾエート（1.47 g, 5.00 mmol）にDMA（10 ml）、塩化銅（I）（990 mg, 10.0 mmol）、トリエチルアミン（1.74 ml, 12.5 mmol）、TMSN3（1.32 ml, 10.0 mmol）を加え、100℃で、16時間攪拌した。反応液に水に加え、酢酸エチル(10 ml×3)で抽出した。減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させることで、表題化合物のTFA塩（810 mg, 71%）を得た。
MS (ESI) m/z 230 (M+H)+
（工程3）2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ホルミルフェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000379
　tert-ブチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエート (229 mg, 1.00 mmol)に、ジクロロメタン（10.0 ml）、4-ホルミル-ベンゼンスルホニルクロライド（205 mg, 1.00 mmol）、ピリジン（243 μl, 3.00 mmol）を加え、室温で、16時間攪拌した。減圧濃縮後、トリフルオロ酢酸（5.0 ml）加え、室温で、1時間攪拌した後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させることで、表題化合物（90.0 mg, 2工程 26%）を得た。
MS (ESI) m/z 342 (M+H)+
（工程4）メチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ホルミルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネートフリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000380
　2-アミノ-3-[4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル（68 mg, 0.20 mmol）、2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ホルミルフェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸（61 mg, 0.20 mmol） を ジクロロメタン（5.0 mｌ）に懸濁し、HATU（114 mg, 0.300 mmol）、HOAt（41 mg, 0.30 mmol）、および、トリエチルアミン（56 μｌ, 0.40 mmol）を加え、室温で、2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させることで、表題化合物（32 mg, 25%）を得た。
MS (ESI) m/z 627 (M+H)+
（工程5）メチル N-{2,6-ジフルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000381
　メチル N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(4-ホルミルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（31.3 mg, 0.050 mmol）にエタノール（3.0 ml）、酢酸（6.0 mg, 0.10 mmol）、メチルアミン40%水溶液（7.80 mg, 0.100 mmol）、NaCNBH4（15.7 mg, 0.250 mmol） を加え、室温で2時間、攪拌した。水（5.0 ml）を加えた後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させることで、表題化合物のTFA塩（10.0 mg, 27%）を得た。
MS (ESI) m/z 642 (M+H)+
（工程6）N-{2,6-ジフルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-80）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000382
　メチル N-{2,6-ジフルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート　＜（工程5）参照＞に、4N 塩酸/1.4-ジオキサン溶液（2.0 ml）、水（4.0 ml）を加え、50度で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させることで、表題化合物（5.0 mg, 51%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 628.38 (M+H)+
（工程7）シクロヘキシルメチル N-{2,6-ジフルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-80）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000383
　N-{2,6-ジフルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-80）（3.2 mg, 0.005 mmol）に4N 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（2.0 ml）、シクロヘキサンメタノール（4.0 ml）を加え、70度で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させることで、表題化合物のTFA塩（1.6 mg, 38%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 9.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 6.4, 1.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.2, 9.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.62 (m, 5H), 1.32-1.02 (m, 4H), 1.00-0.85 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 724.58 (M+H)+
実施例177: A-81の合成、および、B-81の合成
（工程1）N-{2-フルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-81）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000384
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 2H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.56 (t, J = 5.4 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 662.41 (M+H)+
（工程2）イソプロピル N-{2-フルオロ-4-[({4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-81）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000385
MS (ESI) m/z 704.74 (M+H)+
実施例178: A-82の合成、および、B-82の合成
（工程1）N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-チエニル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-82）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000386
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.07 (s, 1H), 9.04-8.97 (m, 2H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.89-4.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 14.5, 5.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14.5, 9.4 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 719.33 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[2,6-ジフルオロ-4-({[4-(3-チエニル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-82）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000387
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.09 (s, 1H), 9.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.33-3.12 (m, 2H), 1.77-1.56 (m, 4H), 1.52-1.11 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 801.59 (M+H)+
実施例179: A-83の合成、および、B-83の合成
（工程1）(2S)-2-[[2-フルオロ-4-[(1-オキシドピリジン-1-イウム-4-イル)スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[4-(1-メチル-7-オキシド-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イウム-3-イル)フェニル]プロパン酸 (A-83)フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000388
　2-[2-フルオロ-4-(ピリジン-4-スルホニルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-3-[4-(1-メチ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-フェニル]-プロピオン酸（30.0 mg, 0.0354 mmol)をジクロロメタン（3.0 ml）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（21.0 mg, 0.124 mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。残渣を逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させることで、表題化合物（A-83）（4.90 mg, 21%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49-8.40 (m, 0H), 8.33 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06-6.88 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.14-2.99 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 651 (M+H)+
（工程2）イソプロピル (2S)-2-[[2-フルオロ-4-[(1-オキシドピリジン-1-イウム-4-イル)スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[4-(1-メチル-7-オキシド-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イウム-3-イル)フェニル]プロパネート (B-83)フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000389
(2S)-2-[[2-フルオロ-4-[(1-オキシドピリジン-1-イウム-4-イル)スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[4-(1-メチル-7-オキシド-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イウム-3-イル)フェニル]プロパン酸 （A-83）に、4N 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（3.0 ml）、イソプロピルアルコール（1.0 ml）を加え、60℃で、5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させることで、表題化合物（B-83）（7.6 mg, 2工程 27%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 8.68-8.54 (m, 2H), 8.41-8.26 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06-6.91 (m, 2H), 4.89 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.19-3.05 (m, 2H), 1.16 (dd, J = 22.9, 6.2 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 693 (M+H)+
実施例180: A-84の合成、および、B-84の合成
（工程1）N-{4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2-フルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-84）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000390
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 12.4, 2.1 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.27-3.01 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 717.48 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{4-[({4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2-フルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-84）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000391
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58-8.52 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.00-6.87 (m, 2H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.80-1.56 (m, 4H), 1.48-1.27 (m, 15H).; MS (ESI) m/z 799.55 (M+H)+
実施例181: A-85の合成、および、B-85の合成
（工程1）N-{4-[({4-[(シクロペンチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2-フルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-85）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000392
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.77 (brs, 2H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.00-6.86 (m, 2H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.27-3.01 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 9.8, 5.0 Hz, 2H), 1.72-1.46 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 729.44 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{4-[({4-[(シクロペンチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}スルホニル)アミノ]-2-フルオロベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-85）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000393
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.77 (brs, 2H), 8.63-8.49 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.02-6.84 (m, 2H), 4.74-4.55 (m, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 2H), 1.83-1.17 (m, 16H).; MS (ESI) m/z 811.59 (M+H)+
実施例182: A-86の合成、および、B-86の合成
（工程1）N-{2-フルオロ-4-[(1H-ピロール-2-イル-スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-86）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000394
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.82-6.62 (m, 1H), 6.20-6.13 (m, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 608.35 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{2-フルオロ-4-[(1H-ピロール-2-イル-スルホニル)アミノ]ベンゾイル}-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-86）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000395
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49-8.44 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 3H), 6.70 (ddd, J = 3.8, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 6.18-6.14 (m, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.76-1.51 (m, 4H), 1.48-1.17 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 690.50 (M+H)+
実施例183: A-87の合成、および、B-87の合成
（工程1）N-({3-フルオロ-5-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ピリジン-2-イル}カルボニル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-87）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000396
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.71 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.30-3.16 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 609.41 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-({3-フルオロ-5-[(2-フリルスルホニル)アミノ]ピリジン-2-イル}カルボニル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-87）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000397
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.72 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.75-4.64 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.30-3.16 (m, 2H), 1.79-1.57 (m, 4H), 1.50-1.19 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 6691.50 (M+H)+
実施例184: A-88の合成、および、B-88の合成
（工程1）N-({3-フルオロ-5-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]ピリジン-2-イル}カルボニル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-88）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000398
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.64 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91-8.84 (m, 2H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 12.1, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 4.74-4.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.30-3.14 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 620.37 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-({3-フルオロ-5-[(ピリジン-4-イル-スルホニル)アミノ]ピリジン-2-イル}カルボニル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-88）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000399
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.96 (s, 1H), 8.90-8.84 (m, 2H), 8.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.74-4.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.28-3.13 (m, 2H), 1.84-1.54 (m, 4H), 1.49-1.18 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 702.46 (M+H)+
実施例185: A-89の合成の合成
（工程1）N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-89）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000400
　N-(2,6-ジフルオロ-4-{[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン　＜実施例143（工程1）と同様の方法で合成＞（20.0 mg, 0.0220 mmol）に、ジクロロメタン（2.0 ml）を加え、1M BBr3/ジクロロメタン溶液（224 μl, 0.220 mmol）を滴下し、室温で一晩撹拌させた。さらに、1M BBr3/ジクロロメタン溶液（448 ul, 0.440 mmol）を加え、室温で3時間撹拌し、水を加え5分撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、逆相HPLC（0.1%TFAを含むH2O/CH3CN系）にて精製し、凍結乾燥させることで、表題化合物のTFA塩（7.20 mg, 52%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.00-8.84 (m, 2H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.29 (m, 2H), 6.95-6.81 (m, 2H), 6.75-6.59 (m, 2H), 4.83-4.70 (m, 1H), 3.55 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 653.28 (M+H)+
実施例186: M-79の合成
（工程1）メチル 3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)カルバモイルアミノ]ピリジン-4-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000401
　メチル 3-アミノピリジン-4-カルボキシレート （31.8 g, 209 mmol）を塩化メチレン（1.1 L）に溶解し、トリホスゲン（20.7 g, 69.8 mmol）の塩化メチレン溶液（50 ml）を加えて、0℃で3時間撹拌した。この反応溶液に、5-ブロモピリジン-2-アミン（30.0 g, 174 mmol）の塩化メチレン溶液（50 ml）を加えて、室温で12時間撹拌した。析出した固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄した後、減圧乾燥することで表題化合物（30 g, 49%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
（工程2）3-(5-ブロモ-2-ピリジル)-1-メチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000402
　メチル 3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)カルバモイルアミノ]ピリジン-4-カルボキシレート ＜(工程1)参照＞（30 g, 85.7 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（600 ml）に溶解し、炭酸カリウム（23.7 g, 171 mmol）の水溶液（80 ml）を加えて、室温で3時間撹拌した。この溶液に、さらに炭酸カリウム（23.7 g, 171 mmol）、及び、p-トルエンスルホン酸メチルエステル（31.9 g, 171 mmol）を加えて、室温で90分間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却後、水で希釈し、酢酸エチル（100 ml×4）で抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を石油エーテル中で20分間撹拌し、得られた固体を濾過し、減圧乾燥することで、表題化合物（9.8 g, 34%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H).
（工程3）シクロヘキシル (2S)-3-ベンジルオキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000403
　(2S)-3-ベンジロキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸（300 g, 1.02 mol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 L）に溶解し、EDCL（189 g, 1.22 mmol）、シクロヘキサノール（210 g, 2.10 mol）、及び、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（12.4 g, 102 mmol）を加えて、窒素ガス存在下、室温で90分間撹拌した。 反応溶液を水（5.0 L）で希釈した後に、酢酸エチル（1.0 L×2）で抽出した。抽出液を合わせて、水（1.0 L）、1N 塩酸（900 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1.0 L）、及び、飽和食塩水（900 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧除去することで、表題化合物（360 g, 94%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.25 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 1.47-1.10 (m, 19H).
（工程4）シクロヘキシル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000404
　シクロヘキシル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロパノエート（360 g, 954 mmol）＜(工程3)参照＞をエタノール（1.6 L）に溶解し、20% 水酸化パラジウム/炭素（40 g）を加えて、水素ガス存在下（50 psi）、70℃で3日間撹拌した。反応溶液を濾過し、得られた濾液を濃縮後、減圧乾燥することで、表題化合物（250 g, 91%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 19H).
（工程5）シクロヘキシル (2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヨード-プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000405
　トリフェニルホスフィン（275 g, 1.05 mol）、及び、イミダゾール（75.0 g, 1.05 mol）を塩化メチレン（3.0 L）に溶解し、0℃に冷却後、ヨウ素（270 g, 1.05 mol）を加えて、窒素ガス存在下、室温で30分間撹拌した。反応溶液を、0℃に冷却後、シクロヘキシル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロパノエート ＜(工程4)参照＞（250 g, 871 mmol）の塩化メチレン溶液（500 ml）を1時間かけてゆっくり滴下した後、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を濾過した後、ヘキサン/ジエチルエーテル（1:1）で洗浄し、得られた濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝1:1 to 1:2）にて精製し、表題化合物（200 g, 58%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 1.75-1.10 (m, 19H).
（工程6）シクロヘキシル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000406
　亜鉛（9.50 g, 146 mmol）を、210℃で10分間加熱、70℃まで冷却した後、もう一度210℃まで加熱し、10分間撹拌した。室温まで冷却後、N,N-ジメチルホルムアミド（20 ml）、及び、ジブロモエタン（2,10 g, 11.2 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（5.0 ml）を加えて、90℃で30分間撹拌した。室温まで冷却後、トリメチルシリルクロリド（243 mg, 2.25 mmol）を加えて、室温で10分間撹拌した。シクロヘキシル (2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヨード-プロパノエート ＜(工程5)参照＞（8.90 g, 22.5 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（15 ml）を反応液に加えて、35℃で90分間撹拌した。この亜鉛誘導体を、3-(5-ブロモ-2-ピリジル)-1-メチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4-ジオン ＜(工程2)参照＞（2.50 g, 7.49 mmol）、及び、Pd(PPh3)2Cl2 （788 mg, 1.12 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（20 ml）中に懸濁させた溶液に加えた後に、窒素ガス存在下、80℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液を濾過し、得られた濾液を水（150 ml）で希釈し、酢酸エチル（100 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝1:1 to 1:2）にて精製し、表題化合物（1.88 g, 48%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.13-2.96 (m, 2H), 1.76-1.20 (m, 19H).
（工程7）シクロヘキシル 3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-3-イル]-L-アラニネート（M-79）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000407
　シクロヘキシル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパノエート ＜(工程6)参照＞（7.50 g, 14.3 mmol）を酢酸エチル（20 ml）に溶解し、4N 塩酸/酢酸エチル（25 ml）を加えて、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後に、酢酸エチル（30 ml）を加えて、5分間撹拌した。得られた白色固体を濾過し、減圧乾燥することで、表題化合物（5.77 g, 87%）を塩酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.29 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 2H), 1.87-1.29 (m, 10H).; MS (ESI) m/z 424 (M+H)+
実施例187: M-80の合成
（工程1）6-ブロモピリジン-3-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000408
　2-ブロモ-5-ニトロ-ピリジン（202 g, 1.0 mol）をメタノール（2.0 L）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 L）を加えて50℃で撹拌した後、鉄（224 g, 4.0 mol）をゆっくり加えて、50℃で6時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈した後に、酢酸エチル（1.0 L×6）で抽出した。抽出液を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2.0 L）、及び、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝1:1）にて精製し、表題化合物（126 g, 73%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H). 
（工程2）3-(6-ブロモ-3-ピリジル)-1-メチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000409
　6-ブロモピリジン-3-アミン ＜(工程1)参照＞（67.7 g, 394 mmol）に対して、実施例186 (工程1)、(工程2)と同様の方法を用いて、表題化合物（32.5 g, 2工程 24.8%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J =8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H). 
（工程3）シクロヘキシル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-ピリジル]プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000410
　3-(6-ブロモ-3-ピリジル)-1-メチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4-ジオン ＜(工程2)参照＞（23.0 g, 69.2 mmol）に対して、実施例186 (工程6)と同様の方法を用いて、表題化合物（21.7 g, 60%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 2H), 1.71-1.25 (m, 19H).
（工程4）シクロヘキシル 3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（M-80）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000411
　シクロヘキシル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-ピリジル]プロパノエート ＜(工程3)参照＞（35.0 g, 66.9 mmol）に対して、実施例186 (工程7)と同様の方法を用いて、表題化合物（27.9 g, 91%）を塩酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4Hz, 1H); 4.80 (m, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.46-3.59 (m, 2H), 1.70-1.20 (m, 10H).; MS (ESI) m/z 424 (M+H)+
実施例188: M-81の合成
（工程1）メチル 3-アミノピリジン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000412
　3-アミノピリジン-2-カルボン酸（10.0 g, 72.5 mmol）をメタノール（100 ml）に溶解し、0℃に冷却した後に、濃塩酸（25 ml）を滴下し、反応溶液を85℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去後、得られた残渣に、水、及び、炭酸水素ナトリウム（10 g）を加えて撹拌し、酢酸エチル（80 ml×4）で抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧除去した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル＝8:1中で撹拌し、得られた固体を濾過し、減圧乾燥することで表題化合物（4.50 g, 41%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85-7.83 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 153 (M+H)+
（工程2）3-(6-ブロモ-3-ピリジル)-1-メチル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000413
　メチル 3-アミノピリジン-2-カルボキシレート ＜(工程1)参照＞（4.50 g, 29.6 mmol）に対して、実施例187 (工程2)と同様の方法を用いて、表題化合物（1.5 g, 18%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60-8.59 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 3.53 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 333, 335 (M+H)+
（工程3）メチル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-2-ピリジル]プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000414
　3-(6-ブロモ-3-ピリジル)-1-メチル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン ＜(工程2)参照＞（1.50 g, 4.50 mmol）、及び、メチル (2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヨード-プロパノエート ＜実施例97（工程1）参照＞に対して、実施例186（工程6）と同様の方法を用いて、表題化合物（0.9 g, 44%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59-8.58 (m, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 456 (M+H)+
（工程4）メチル 3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（M-81）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000415
　メチル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-2-ピリジル]プロパノエート ＜(工程3)参照＞（900 mg, 1.98 mmol）に対して、実施例186 (工程7)と同様の方法を用いて、表題化合物（614 mg, 79%）を塩酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63-8.60 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (t,  J = 6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.56-3.54 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
実施例189: M-82の合成
（工程1）メチル 4-[(4-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000416
　メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜実施例104（工程3）参照＞（4.00 g, 21.4 mmol）、及び、4-ブロモベンゼンスルホニル クロリド（10.9 g, 42.8 mmol）に対して、実施例104  (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（8.0 g, 91%）を黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z 406 (M+H)+
（工程2）[4-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]フェニル]ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000417
　メチル 4-[(4-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程1)参照＞（4.00 g, 9.83 mmol）に対して、実施例8 (工程3)と同様の2工程を用いて、表題化合物（1.5 g, 2工程 61%）を得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 372 (M+H)+
（工程3）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ピリミジン-2-イルフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000418
　[4-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]フェニル]ボロン酸 ＜(工程2)参照＞（1.50 g, 4.40 mmol）に対して、実施例8 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（465 mg, 29%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.15 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.56-8.55 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 406 (M+H)+
（工程4）2,5-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イルフェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-82）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000419
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ピリミジン-2-イルフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜(工程3)参照＞（465 mg, 1.15 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（413 mg, 92%）を得た。
1H NMR: (400 MHz, CD3OD): δ 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 392 (M+H)+
実施例190: M-83の合成
（工程1）メチル 2,5-ジフルオロ-4-(2-チエニルスルホニルアミノ)ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000420
　メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート ＜実施例104（工程3）参照＞（2.0 g, 11 mmol）、及び、チオフェン-2-スルホニル クロリド（2.9 g, 16 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（1.6 g, 44%）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
（工程2）2,5-ジフルオロ-4-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]安息香酸（M-83）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000421
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-(2-チエニルスルホニルアミノ)ベンゾエート ＜(工程1)参照＞（1.6 g, 4.8 mmol）に対して、実施例104（工程5）と同様の方法を用いて、表題化合物（1.2 g, 80%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H).
実施例191: M-84の合成
（工程1）2-エトキシベンゼンスルホニル クロライド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000422
　TMEDA（15.2 ml, 101 mmol）をジエチルエーテル（200 ml）に加え、0℃に冷却した後に、n-ブチルリチウム（2.5 mol/l, 40 ml, 100 mmol）を加えて、5分間撹拌した。反応溶液に、エトキシベンゼン（11.0 ml, 87.1 mmol）を加えて1時間撹拌した後に、-78℃に冷却し、二酸化硫黄ガスを30分間注入し、その後1時間かけて徐々に室温まで昇温した。反応液に、塩化チオニル（8.80 ml, 110 ml）を加えて室温で6時間撹拌した。水で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧除去することで表題化合物（8.10 g, 42%）を得た。
（工程2）メチル 4-[(2-エトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000423
　2-エトキシベンゼンスルホニル クロライド ＜(工程1)参照＞（1.00 g, 5.34 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いることで、表題化合物（1.4 g, 71%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.27-1.24 (m, 3H).; MS (ESI) m/z 372 (M+H)+
（工程3）4-{[(2-エトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-84）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000424
　メチル 4-[(2-エトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程2)参照＞（1.40g, 3.77 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いることで、表題化合物（1.05 g, 78%）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.86 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.65 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 356 (M-1)
実施例192: M-85の合成
（工程1）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ピリミジン-5-イルフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000425
　メチル 4-[(4-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜実施例189 (工程1)参照＞（8.00 g, 19.8 mmol）に対して、実施例25と同様の方法を用いて、表題化合物（5.50 g, 69%）を黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z 406 (M+H)+
（工程2）2,5-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-5-イルフェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-85）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000426
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ピリミジン-5-イルフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜(工程1)参照＞（5.50 g, 13.6 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いることで、表題化合物（4.8 g, 90%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.09 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 7.95 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 392 (M+H)+
実施例193: M-86の合成
（工程1）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(5-ヨード-2-ピリジル)スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000427
　メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜実施例104（工程3）参照＞（5.80 g, 31.0 mmol）、及び、5-ヨードピリジン-2-スルホニル クロリド ＜実施例120（工程2）参照＞（20.0 g, 65.8 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（12.0 g, 86%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99-8.98 (m, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 455 (M+H)+
（工程2）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[5-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000428
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(5-ヨード-2-ピリジル)スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜(工程1)参照＞（3.0 g, 6.6 mmol）に対して、実施例23 (工程3)と同様の方法を用いて、表題化合物（410 mg, 15%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 9.26-9.25 (m, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 396 (M+H)+
（工程3）2,5-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-86）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000429
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[5-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜(工程2)参照＞（410 mg, 1.04 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（289 mg, 73%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.43-13.37 (s, 1H), 11.29-11.26 (m, 1H), 9.52-9.50 (m, 1H), 9.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 382 (M+H)+
実施例194: M-87の合成
（工程1）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000430
　メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜実施例104（工程3）参照＞（4.00 g, 21.0 mmol）、及び、4-ニトロベンゼンスルホニル クロリド（7.10 g, 32.0 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（5.60 g, 71%）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 373 (M+H)+
（工程2）メチル 4-[(4-アミノフェニル)スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000431
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜(工程1)参照＞（5.0 g, 13 mmol）をメタノール（20 ml）に溶解し、10% パラジウム/炭素（500 mg）を加えて、水素ガス存在下、室温で6時間撹拌した。反応溶液を濾過し、得られた濾液を濃縮後、減圧乾燥することで、表題化合物（3.5 g, 78%）を黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z 343 (M+H)+
（工程3）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[4-(テトラゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000432
　メチル 4-[(4-アミノフェニル)スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程2)参照＞（1.5 g, 4.4 mmol）を酢酸（50 ml）に溶解し、アジ化ナトリウム（329 mg, 4.80 mmol）、及び、オルトギ酸トリエチル（2.00 g, 13.2 mmol）を加えて、100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、濃塩酸（5.0 ml）、及び、水（250 ml）を加えて析出した固体を濾過した。得られた固体を減圧乾燥することで、表題化合物（1.1 g, 64%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.55 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 4H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.66 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 396 (M+H)+
（工程4） 2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-87）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000433
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[4-(テトラゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート＜(工程3)参照＞（1.1 g, 2.8 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（910 mg, 86%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H).
実施例195: M-88の合成
（工程1）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[4-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000434
　メチル 4-[(4-アミノフェニル)スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート＜実施例194（工程2）参照＞（1.5 g, 4.4 mmol）をピリジンに溶解し、N,N'-ジホルミルヒドラジン（1.20 g, 13.6 mmol）、クロロトリメチルシラン（7.20 g, 66.0 mmol）、及び、トリエチルアミン（3.10 g, 31.0 mmol）を滴下し、100℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノールを加えて、室温で30分間撹拌した。析出した固体を濾過し、減圧乾燥することで、表題化合物（850 mg, 49%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.86 (s, 2H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 3.64 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 395 (M+H)+
（工程2）2,5-ジフルオロ-4-({[4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-88）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000435
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[4-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜(工程1)参照＞（1.00 g, 2.54 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（810 mg, 84%）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.42-13.41 (m, 1H), 11.12 (br s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 381 (M+H)+
実施例196: M-89の合成
（工程1）メチル 4-[(5-ブロモ-2-ピリジル)スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000436
　メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜実施例104（工程3）参照＞（10.9 g, 58.3 mmol）、及び、5-ブロモピリジン-2-スルホニル クロリド ＜実施例121（工程2）参照＞（30.0 g, 118 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（20.0 g, 84%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 407, 409 (M+H)+
（工程2）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(5-ピリミジン-5-イル-2-ピリジル)スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000437
　メチル 4-[(5-ブロモ-2-ピリジル)スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程1)参照＞（8.00 g, 19.7 mmol）に対して、実施例25と同様の方法を用いて、表題化合物（2.70 g, 34%）を赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.36 (s, 1H), 9.29 (s, 3H), 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 3.82 (s, 3H).
（工程3）2,5-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-89）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000438
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(5-ピリミジン-5-イル-2-ピリジル)スルホニルアミノ]ベンゾエート＜(工程2)参照＞（2.70 g, 6.70 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（2.5 g, 96%）を赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.40-13.33 (m, 1H), 11.28-11.24 (m, 1H), 9.32-9.29 (m, 3H), 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 393 (M+H)+
実施例197: M-90の合成
（工程1）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ヨードフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000439
　メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜実施例104（工程3）参照＞（6.50 g, 34.8 mmol）、及び、4-ヨードベンゼンスルホニル クロリド（21.0 g, 69.5 mmol）に対して、実施例104  (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（14.0 g, 89%）を黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z 452 (M-1)
（工程2）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000440
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ヨードフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜(工程1)参照＞（14.0 g, 31.0 mmol）に対して、実施例23 (工程3)と同様の方法を用いて、表題化合物（6.50 g, 53%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.98 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).
（工程3）2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-90）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000441
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜(工程2)参照＞（6.50 g, 16.5 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（5.00 g, 79%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.13 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 4H), 7.48 (d, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 381 (M+H)+
実施例198: M-91の合成
（工程1）[6-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]-3-ピリジル]ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000442
　メチル 4-[(5-ブロモ-2-ピリジル)スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜実施例196（工程1）参照＞（4.10 g, 10.1 mmol）に対して、実施例7（工程3）と同様の方法により、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 371 (M-1)
（工程2）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(5-ピリミジン-2-イル-2-ピリジル)スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000443
　[6-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]-3-ピリジル]ボロン酸＜(工程1)参照＞（3.00 g）に対して、実施例7（工程4）と同様の方法により、表題化合物（1.3 g, 2工程 32%）を得た。
MS (ESI) m/z 405 (M-1)
（工程3）2,5-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-91）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000444
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(5-ピリミジン-2-イル-2-ピリジル)スルホニルアミノ]ベンゾエート＜(工程2)参照＞（1.30 g, 3.30 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（800 mg, 62%）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 11.26 (br s, 1H), 9.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.96 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 393 (M+H)+
実施例199: M-92の合成
（工程1）メチル 4-[[4-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000445
　メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜実施例104（工程3）参照＞（1.50 g, 8.02 mmol）、及び、4-(シクロプロパンカルボニル)ベンゼンスルホニル クロライド ＜実施例130（工程3）参照＞（2.60 g, 8.02 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（600 mg, 19%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.22 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.86-2.82 (m, 1H), 1.10-1.06 (m, 4H).
（工程2） 4-({[4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロ安息香酸（M-92）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000446
　メチル 4-[[4-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程1)参照＞（600 mg, 1.52 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（231 mg, 40%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 4H).
実施例200: M-93の合成
（工程1）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[4-(トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000447
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　M-93-a
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000448
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　M-93-b
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ヨードフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜実施例197（工程1）＞（6.50 g, 14.0 mmol）に対して、実施例15～18と同様の方法を用いて、表題化合物（M-93-a, 530 mg）を灰色固体として得た。同時に、位置異性体であるメチル 2,5-ジフルオロ-4-[[4-(トリアゾール-2-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート（M-93-b, 1.71 g）も得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) for M-93-a: δ 11.1 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 4H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) for M-93-b: δ 11.2 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 8.09-8.01(m, 3H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).
（工程2） 2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-93）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000449
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[4-(トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート＜(工程1）参照＞（530mg, 1.35 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いて、表題化合物（454 mg, 89%）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 4H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 381 (M+H)+
実施例201: M-94の合成
（工程1）メチル 4-[[5-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000450
　メチル 4-[(5-ブロモ-2-ピリジル)スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜実施例196（工程1）参照＞（21.0 g, 51.6 mmol）、及び、2,6-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン ＜実施例27（工程1）参照＞（15.6 g, 67.1 mmol）に対して、実施例27（工程2）と同様の方法により、表題化合物（11.0 g, 49％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.67-7.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.81 (s, 6H). 
（工程2）4-{[(2',6'-ジメチル-3,4'-ビピリジン-6-イル)スルホニル]アミノ}-2,5-ジフルオロ安息香酸（M-94）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000451
　メチル 4-[[5-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程1）参照＞（11.0 g, 25.4 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いることで、表題化合物（9.57 g, 90%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 2.85 (s, 6H).; MS (ESI) m/z 420 (M+H)+
実施例202: M-95の合成
（工程1）2,5-ジフルオロ-4-({[4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-95）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000452
　2,5-ジフルオロ-4-[(4-ヨードフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート＜実施例197（工程1）＞（453 mg、1.00 mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボラン（304 mg、1.20 mmol）、酢酸カリウム（147 mg, 1.50 mmol）、及び、PdCl2(dppf)（36 mg, 0.050 mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（3.0 ml）に溶解し、90℃で5時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで希釈し、水、1N-塩酸、及び、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧除去し、HPLC分取で精製し、[4-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]フェニル]ボロン酸の粗精製物を得た（110 mg、0.240 mmol）。得られた[4-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]フェニル]ボロン酸の粗精製物（42 mg、0.11 mmol）、4-ブロモ-2-メトキシピリミジン（32 mg、0.17 mmol)、PdCl2(dppf)（4.0 mg, 5.4 μmol）,炭酸ナトリウム（36 mg、0.34 mmol）に、ジオキサン（1.0 ml）、及び、水（0.3 ml）を加え、マイクロウェーブ反応装置で120℃で20分撹拌した。溶媒を減圧除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製した。得られた粗精製物（42 mg）をテトラヒドロフラン（2.0 ml）、メタノール（1.0 ml）、及び、水（1.0 ml）に溶解し、水酸化リチウム1水和物（12 mg、0.28 mmol）を加えた。室温で12時間撹拌した後、水酸化リチウム（12 mg, 0.28 mmol）を加え、さらに、室温で12時間撹拌した。反応液に、1N-塩酸を加えてpHを酸性にした後、溶液を凍結乾燥し、表題化合物（M-95）を得た。
実施例203: M-96の合成
（工程1）5-ブロモ-2-エチル-ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000453
　5-ブロモ-2-ヨード-ピリミジン（50.0 g, 176 mmol）をテトラヒドロフラン（1.0 L）に溶解し、Pd(PPh3)4（10.2 g, 9.00 mmol）を加えた。0℃まで冷却後、ジエチル亜鉛（250 ml, 250 mmol）を滴下し、窒素ガス存在下、30分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（500 ml）で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝10:1 to 5:1）にて精製し、表題化合物（24.0 g, 73%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 4H), 2.89-2.81 (m, 2H), 1.26-1.21 (t, 3H).
（工程2）メチル 4-[[4-(2-エチルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000454
　[4-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]フェニル]ボロン酸 ＜実施例189（工程2）参照＞（43.1 g, 116 mmol）、及び、5-ブロモ-2-エチル-ピリミジン ＜(工程1）参照＞（24.0 g, 128 mmol）に対して、実施例8 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（24.6 g, 49%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.06-4.96 (m, 4H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 2H), 1.32-1.29 (t, 3H). 
（工程3）4-({[4-(2-エチルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロ安息香酸（M-96）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000455
　メチル 4-[[4-(2-エチルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程2）参照＞（800 mg, 1.84 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いることで、表題化合物（712 mg, 92%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 2H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 420 (M+H)+
実施例204: M-97の合成
（工程1）4-ブロモ-2-エトキシ-1-ニトロ-ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000456
　4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン（15.0 g, 68.2 mmol）をエタノール（150 ml）に溶解し、ナトリウムエトキシド（14.0 g, 205 mmol）を加えて、室温で2時間撹拌した。反溶液を減圧濃縮した後に水で希釈し、析出した固体を濾過し、減圧乾燥することで、表題化合物（16.0ｇ、95％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（工程2）4-ブロモ-2-エトキシ-アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000457
　4-ブロモ-2-エトキシ-1-ニトロ-ベンゼン ＜(工程1）参照＞（16.0 g, 65.0 mmol）をメタノール（150 ml）、及び、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 ml）に溶解し、鉄（18.2 g, 325 mmol）を加えて、50℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、水で希釈した。酢酸エチル（50 ml×6）で抽出後、抽出液を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml）、及び、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧除去することで、表題化合物（12.0 g, 86%）を得た。
MS (ESI) m/z 216 (M+H)+
（工程3）4-ブロモ-2-エトキシ-ベンゼンスルホニル クロライド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000458
　4-ブロモ-2-エトキシ-アニリン ＜(工程2）参照＞（6.00 g, 27.8 mmol）に対して、実施例118 (工程1)と同様の方法を用いることで、表題化合物（2.4 g, 28%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 4.29 (q, J = 11.2Hz, 2H), 1.57 (t, J = 11.2H).
（工程4）メチル 4-[(4-ブロモ-2-エトキシ-フェニル)スルホニルアミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000459
　メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜実施例104（工程3）参照＞（1.20 g, 6.40 mmol）、及び、4-ブロモ-2-エトキシ-ベンゼンスルホニル クロライド ＜(工程3）参照＞（2.40 g, 8.00 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（0.89 g, 31%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.4Hz，1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 2H), 4.26 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.2Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 450, 452 (M+H)+
（工程5）[4-[(3,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]-3-エトキシ-フェニル]ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000460
　メチル 4-[(4-ブロモ-2-エトキシ-フェニル)スルホニルアミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程4）参照＞（2.30 g, 5.12 mmol）に対して、実施例8 (工程3)と同様の2工程を用いて、表題化合物（1.65 g, 2工程 77%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.38 (s, 2H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 414 (M-1)
（工程6）メチル 4-[(2-エトキシ-4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニルアミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000461
　[4-[(3,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]-3-エトキシ-フェニル]ボロン酸 ＜(工程5）参照＞（550 mg, 1.33 mmol）に対して、実施例8 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（165 mg, 28%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.17-8.15 (m, 2H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.61-1.57 (m, 3H).; MS (ESI) m/z 448 (M-1)
（工程7）4-{[(2-エトキシ-4-ピリミジン-2-イルフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロ安息香酸（M-97）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000462
　メチル 4-[(2-エトキシ-4-ピリミジン-2-イル-フェニル)スルホニルアミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程6）参照＞（155 mg, 0.345 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いることで、表題化合物（115 mg, 76%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 436 (M+H)+
実施例205: M-98の合成
（工程1）2-(アゼチジン-1-イル)-5-ブロモ-ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000463
　5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン（29.9 g, 150 mmol）を, N,N-ジメチルホルムアミド（300 ml）に溶解し、アゼチジン（11.4 g, 500 mmol）、及び、炭酸カリウム（42.5 g, 310 mmol）を加えて、50℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液を水で希釈し、ジエチルエーテル（300 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去することで、表題化合物（30.0 g, 93%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 2H), 4.12 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.40-2.33 (m, 2H).
（工程2）メチル 4-[[4-[2-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000464
　2-(アゼチジン-1-イル)-5-ブロモ-ピリミジン ＜(工程1）参照＞（10.7 mg, 50.4 mmol）、及び、に対して、[4-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]フェニル]ボロン酸 ＜実施例189（工程2）参照＞に対して、実施例8 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（15 g, 64%）を得た。
MS (ESI) m/z 461 (M+H)+
（工程3）4-({[4-(2-アゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロ安息香酸（M-98）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000465
　メチル 4-[[4-[2-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程2）参照＞（15.0 g, 32.6 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いることで、表題化合物（10.0 g, 69%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.98-7.88 (m, 4H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.52-2.32 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 447 (M+H)+
実施例206: M-99の合成
（工程1）6-ニトロ-3H-イソベンゾフラン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000466
　3H-イソベンゾフラン-1-オン（4.00 g, 29.8 mmol）を、0℃で濃硫酸（5.0 ml）に溶解し、硝酸カリウム（3.0 g, 30 mmol）の濃硫酸（8.0 ml）溶液を滴下した。室温で5時間撹拌後、反応溶液を水で希釈し、析出した固体を濾過し、エタノール（20 ml）から再結晶化することで、表題化合物（2.0 g, 37%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62-8.59 (m, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H).
（工程2）6-アミノ-3H-イソベンゾフラン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000467
　6-ニトロ-3H-イソベンゾフラン-1-オン ＜(工程1）参照＞（2.00 g, 11.1 mmol）をメタノール（25 ml)に溶解し、20%パラジウム/炭素（200 mg）を加えて、水素ガス（50 psi）存在下、室温で12時間撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮することで、表題化合物（1.43 g, 86%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.21 (s, 2H).
（工程3）3-オキソ-1H-イソベンゾフラン-5-スルホニル クロライド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000468
　6-アミノ-3H-イソベンゾフラン-1-オン ＜(工程2）参照＞（1.40 g, 9.39 mmol）に対して、実施例118 (工程1)と同様の方法を用いることで、表題化合物（0.95 g, 44%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H).
（工程4）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(3-オキソ-1H-イソベンゾフラン-5-イル)スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000469
　3-オキソ-1H-イソベンゾフラン-5-スルホニル クロライド ＜(工程3）参照＞（0.95 g, 4.1 mmol）、及び、メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜実施例104（工程3）参照＞（0.51 g, 2.7 mmol）に対して、実施例104 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（919 mg, 88%）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.31 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.92(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
（工程5）2,5-ジフルオロ-4-{[(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)スルホニル]アミノ}安息香酸（M-99）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000470
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(3-オキソ-1H-イソベンゾフラン-5-イル)スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜(工程4）参照＞（766 mg, 2.00 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いることで、表題化合物（671 mg, 91%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).; MS (ESI) m/z 387 (M+NH4)+
実施例207: M-100の合成
（工程1）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[4-(4-メチルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000471
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ヨードフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜実施例197（工程4）参照＞（7.00 g, 15.5 mmol）、及び、4-メチル-1H-トリアゾール（2.50 g, 30.1 mmol）に対して、実施例15～18と同様の方法を用いて、表題化合物（252 mg, 4%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 
（工程2）2,5-ジフルオロ-4-({[4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)安息香酸（M-100）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000472
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[4-(4-メチルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート ＜(工程1）参照＞（252 mg, 0.60 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いることで、表題化合物（219 mg, 90%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 4H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 395 (M+H)+
実施例208: M-101の合成
（工程1）4-{[(3',5'-ジフルオロビフェニル-4-イル)スルホニル]アミノ}-2,5-ジフルオロ安息香酸（M-101）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000473
　メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ヨードフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート（200 mg, 0.440 mmol）＜実施例197（工程1）参照＞を、1,4-ジオキサン（4.0 ml）に溶解し、1M 炭酸ナトリウム水溶液（1.0 ml）、3,5-ジフルオロフェニルボロン酸 （50% in THF, 278 μl, 0.880 mmol）、及び、PdCl2(dppf) (20 mg, 0.020 mmol)を加えて、90℃で5時間攪拌した。室温まで冷却後、セライト濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣に、テトラヒドロフラン（3.0 ml）、水（1.0 ml）、及び、2N 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 ml）を加えて、50℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧除去し、乾燥することで、表題化合物（M-101）を得た。
MS (ESI) m/z 426.20 (M+H)+
実施例209: M-102の合成
（工程1）メチル 4-[[5-(2-エチルピリミジン-5-イル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000474
　[6-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]-3-ピリジル]ボロン酸＜実施例198 (工程1）参照＞（930 mg, 2.50 mmol）、及び、5-ブロモ-2-エチル-ピリミジン ＜実施例203 (工程1）参照＞（467 mg, 2.50 mmol）に対して、実施例8 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（531 mg, 49%）を得た。
MS (ESI) m/z 435 (M+H)+
（工程2）4-({[5-(2-エチルピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロ安息香酸（M-102）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000475
　メチル 4-[[5-(2-エチルピリミジン-5-イル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程1）参照＞（434 mg, 1.00 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いることで、表題化合物（378 mg, 90%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.31 (br s, 1H), 9.20-9.19 (m, 3H), 8.56 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 421 (M+H)+
実施例210: M-103の合成
（工程1）5-ブロモ-2-シクロプロピル-ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000476
　5-ブロモ-2-ヨード-ピリミジン（5.00 g, 17.6 mmol）、及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（5.70 mg, 5.00 mmol）をテトラヒドロフラン（80 ml）に溶解し、窒素ガス存在下、シクロプロピル臭化マグネシウム（0.5 mol/L in THF, 70.0 ml, 35.0 mmol）をゆっくり滴下した。反応液を70℃で2時間撹拌した後、水（20 ml）で希釈し、酢酸エチル（50 ml×3）で抽出した。抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝50:1）にて精製し、表題化合物（1.20 g, 35%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 2H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 199 (M+H)+
（工程2）メチル 4-[[4-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000477
　5-ブロモ-2-シクロプロピル-ピリミジン ＜(工程1）参照＞（800 mg, 4.00 mmol）、及び、[4-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]フェニル]ボロン酸 ＜実施例189（工程2）参照＞（1.83 g, 4.04 mmol）に対して、実施例8 (工程4)と同様の方法を用いて、表題化合物（400 mg, 22%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.81 (s, 2H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 4H).
（工程3）4-({[4-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロ安息香酸（M-103）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000478
　メチル 4-[[4-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート ＜(工程2）参照＞（150 mg, 0.340 mmol）に対して、実施例104 (工程5)と同様の方法を用いることで、表題化合物（110 mg, 75%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (s, 2H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.06-1.02 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 432 (M+H)+
　以下の化合物群は、M-1～M-103のそれぞれ対応する中間体に対して、実施例39（工程1）及び（工程2）と同様の方法を用いることで合成した。なお、以下の実施例211～239においては、いずれの化合物も特記するほかはTFA塩として取得した。
実施例211: A-90の合成、および、B-90の合成
（工程1）N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-90）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000479
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.93 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.73 (dd, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H), 8.61-8.52 (m, 3H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.25 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 715.40 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-2-イルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-90）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000480
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.94 (s, 1H), 9.02-8.98 (m, 1H), 8.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.85 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 8.61-8.52 (m, 3H), 8.48-8.42 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.39-3.23 (m, 2H), 1.76-1.50 (m, 4H), 1.44-1.08 (m, 6H). ; MS (ESI) m/z 797.50 (M+H)+
実施例212: A-91の合成、および、B-91の合成
（工程1）N-{2,5-ジフルオロ-4-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-91）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000481
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.81 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64-8.52 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 4.67-4.57 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 636.40 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{2,5-ジフルオロ-4-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-91）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000482
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.83 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 3H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.66-4.57 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22-3.04 (m, 2H), 1.81-1.55 (m, 4H), 1.48-1.20 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 718.47 (M+H)+
実施例213: A-92の合成、および、B-92の合成
（工程1）N-{2,5-ジフルオロ-4-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-92）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000483
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 642.38 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-{2,5-ジフルオロ-4-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]ベンゾイル}-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-92）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000484
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.23-3.05 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 4H), 1.48-1.20 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 724.45 (M+H)+
実施例214: A-93の合成、および、B-93の合成
（工程1）N-(4-{[(2-エトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-93）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000485
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.70 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 680.58 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(4-{[(2-エトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-93）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000486
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.71 (s, 1H), 9.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 3H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.74 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.16-2.97 (m, 2H), 1.79-1.58 (m, 4H), 1.51-1.15 (m, 9H).; MS (ESI) m/z 762.70 (M+H)+
実施例215: A-94の合成、および、B-94の合成
（工程1）N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-5-イルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-94）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000487
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.00 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.38-3.22 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 715.58 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-5-イルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-94）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000488
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.01 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 7.7, 3.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.48-8.42 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 2H), 1.77-1.51 (m, 4H), 1.47-1.15 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 797.55 (M+H)+
実施例216: A-95の合成、および、B-95の合成
（工程1）N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-5-イルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-95）フリー体として取得
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000489
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.58 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.60 (ddd, J = 9.9, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.5, 4.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 663.45 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(4-ピリミジン-5-イルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-4-(3-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-95）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000490
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.98 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.78-8.71 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.19-3.01 (m, 2H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.46-1.23 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 745.62 (M+H)+
実施例217: A-96の合成、および、B-96の合成
（工程1）N-[2,5-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-96）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000491
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.12 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.32-9.27 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 705.54 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[2,5-ジフルオロ-4-({[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-96）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000492
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.13 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 4H), 1.47-1.25 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 787.60 (M+H)+
実施例218: A-97の合成、および、B-97の合成
（工程1）N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-97）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000493
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.13 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 4H), 1.47-1.25 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 705.46 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-97）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000494
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.04 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 7.7, 3.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 2H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.46-1.24 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 787.59 (M+H)+
実施例219: A-98の合成、および、B-98の合成
（工程1）N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-98）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000495
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.38-3.26 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 704.58 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-98）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.98 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.67 (dt, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 4H), 1.48-1.18 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 786.35 (M+H)+
実施例220: A-99の合成、および、B-99の合成
（工程1）N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-99）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000497
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.14 (s, 1H), 9.32-9.26 (m, 3H), 9.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 8.60-8.52 (m, 2H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.24 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 716.29 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-yl)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-99）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000498
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.15 (s, 1H), 9.31-9.26 (m, 3H), 9.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 8.60-8.52 (m, 2H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 4H), 1.47-1.19 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 798.59 (M+H)+
実施例221: A-100の合成、および、B-100の合成
（工程1）N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-3-イル]-L-アラニン（A-100）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000499
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.91 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 12.4, 10.6, 6.3 Hz, 2H), 4.74-4.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 10.2 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 704.30 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-3-イル]-L-アラニネート（B-100）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000500
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.92 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 4.75-4.66 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.49-1.19 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 786.46 (M+H)+
実施例222: A-101の合成、および、B-101の合成
（工程1）N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-101）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000501
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03-8.97 (m, 3H), 8.94 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 4.94-4.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 716.54 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-101）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000502
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.58 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 9.04-8.97 (m, 3H), 8.95 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 7.7, 3.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.60 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 4H), 1.48-1.07 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 798.63 (M+H)+
実施例223: A-102の合成、および、B-102の合成
（工程1）N-[4-({[4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-102）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000503
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.01 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.89 (ddd, J = 12.3, 7.6, 4.9 Hz, 1H), 1.13-1.03 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 705.36 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[4-({[4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-102）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000504
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.02 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 1.78-1.49 (m, 4H), 1.48-1.18 (m, 6H), 1.13-1.04 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 787.63 (M+H)+
実施例224: A-103の合成、および、B-103の合成
（工程1）N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-103）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000505
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.93 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 704.46 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-103）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000506
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.94 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.75-1.54 (m, 4H), 1.45-1.17 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 786.57 (M+H)+
実施例225: A-104の合成、および、B-104の合成
（工程1）N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-104）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000507
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.91 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40-7.17 (m, 6H), 4.62 (ddd, J = 9.9, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.8, 9.9 Hz, 1H).; MS (ESI) m/z 703.48 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-104）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000508
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.92 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40-7.18 (m, 6H), 4.74-4.57 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.21-3.07 (m, 2H), 1.79-1.58 (m, 4H), 1.49-1.19 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 785.54 (M+H)+
実施例226: A-105の合成、および、B-105の合成
（工程1）N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-105）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000509
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21-8.12 (m, 2H), 8.07-7.99 (m, 3H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 4.94-4.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.22 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 704.46 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-105）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000510
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.98 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 7.7, 3.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 2H), 8.08-7.99 (m, 3H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.76-1.51 (m, 4H), 1.45-1.17 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 786.57 (M+H)+
実施例227: A-106の合成、および、B-106の合成
（工程1）N-(4-{[(2',6'-ジメチル-3,4'-ビピリジン-6-イル)スルホニル]アミノ}-2,5-ジフルオロベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-106）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000511
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.14 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 8.63-8.54 (m, 2H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.24 (m, 2H), 2.66 (s, 6H).; MS (ESI) m/z 743.28 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(4-{[(2',6'-ジメチル-3,4'-ビピリジン-6-イル)スルホニル]アミノ}-2,5-ジフルオロベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-106）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.17 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 1H), 8.63-8.54 (m, 2H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.36-3.29 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.49-1.13 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 825.36 (M+H)+
実施例228: A-107の合成
（工程1）N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-107）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000513
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.95 (s, 1H), 9.03-8.97 (m, 3H), 8.73 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01-7.87 (m, 5H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 745 (M+H)+
実施例229: A-108の合成、および、B-108の合成
（工程1）N-[4-({[4-(2-エチルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-108）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000514
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.03 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 4.94-4.84 (m, 1H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.94 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 743.46 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[4-({[4-(2-エチルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-108）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000515
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.99 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.32 (dq, J = 14.5, 6.7 Hz, 2H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75-1.52 (m, 4H), 1.45-1.22 (m, 9H).; MS (ESI) m/z 825.59 (M+H)+
実施例230: A-109の合成、および、B-109の合成
（工程1）N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-109）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000516
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.10 (s, 1H), 9.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.05-8.97 (m, 2H), 8.94 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 4.94-4.84 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.34-3.23 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 716.18 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(5-ピリミジン-2-イルピリジン-2-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-109）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000517
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.11 (s, 1H), 9.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.94 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 7.5, 3.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.3, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.77-1.52 (m, 4H), 1.48-1.19 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 798.34 (M+H)+
実施例231: A-110の合成、および、B-110の合成
（工程1）N-(4-{[(2-エトキシ-4-ピリミジン-2-イルフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-110）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000518
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.82 (s, 1H), 9.02-8.92 (m, 4H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 8.14-8.04 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.82 (ddd, J = 9.4, 7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 14.5, 5.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.5, 9.4 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 759.25 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(4-{[(2-エトキシ-4-ピリミジン-2-イルフェニル)スルホニル]アミノ}-2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-110）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000519
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.84 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.02-8.94 (m, 3H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.89-4.79 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 4H), 1.48-1.15 (m, 9H).; MS (ESI) m/z 841.49 (M+H)+
実施例232: A-111の合成、および、B-111の合成
（工程1）N-[4-({[4-(2-アゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-111）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000520
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.89 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.77-8.68 (m, 3H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93-7.83 (m, 5H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 770.18 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[4-({[4-(2-アゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-111）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000521
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.91 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 7.5, 3.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.73-1.53 (m, 4H), 1.46-1.18 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 852.34 (M+H)+
実施例233: A-112の合成、および、B-112の合成
（工程1）N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-112）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000522
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.02 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.93-4.83 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.41-3.22 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 693.17 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-(2,5-ジフルオロ-4-{[(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)スルホニル]アミノ}ベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-112）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000523
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 7.5, 3.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25-8.15 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 2H), 1.76-1.53 (m, 4H), 1.47-1.14 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 775.37 (M+H)+
実施例234: A-113の合成、および、B-113の合成
（工程1）N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-113）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000524
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.94 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 718.30 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[2,5-ジフルオロ-4-({[4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)ベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-113）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000525
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.96 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 7.7, 3.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.76-1.52 (m, 4H), 1.47-1.18 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 800.27 (M+H)+
実施例235: A-114の合成
（工程1）N-(4-{[(3',5'-ジフルオロビフェニル-4-イル)スルホニル]アミノ}-2,5-ジフルオロベンゾイル)-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-114）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000526
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.45 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 4.94-4.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.23 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 749.42 (M+H)+
実施例236: A-115の合成、および、B-115の合成
（工程1）N-[4-({[5-(2-エチルピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-115）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000527
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.12 (s, 1H), 9.22-9.14 (m, 3H), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 3H), 4.95-4.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41-3.23 (m, 2H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 744.38 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[4-({[5-(2-エチルピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-115）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000528
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.12 (s, 1H), 9.22-9.14 (m, 3H), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 3H), 4.95-4.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41-3.23 (m, 2H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 826.31 (M+H)+
実施例237: A-116の合成、および、B-116の合成
（工程1）N-[4-({[4-(2-エチルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニン（A-116）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000529
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.95 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40-7.17 (m, 6H), 4.62 (ddd, J = 9.8, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H), 2.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 742.21 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[4-({[4-(2-エチルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-L-フェニルアラニネート（B-116）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000530
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.74-4.57 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79-1.56 (m, 4H), 1.48-1.19 (m, 9H).; MS (ESI) m/z 824.59 (M+H)+
実施例238: A-117の合成、および、B-117の合成
（工程1）N-[4-({[4-(2-エチルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-3-イル]-L-アラニン（A-117）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000531
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.95 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 4.74-4.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 743.20 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[4-({[4-(2-エチルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-3-イル]-L-アラニネート（B-117）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000532
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 4.75-4.66 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85-1.54 (m, 4H), 1.48-1.21 (m, 9H).; MS (ESI) m/z 825.32 (M+H)+
実施例239: A-118の合成、および、B-118の合成
（工程1）N-[4-({[4-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニン（A-118）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000533
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.96 (s, 1H), 9.03-8.97 (m, 3H), 8.73 (dd, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.49-8.43 (m, 1H), 8.02-7.87 (m, 5H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.15-1.00 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 755.62 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル N-[4-({[4-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ピリジン-2-イル]-L-アラニネート（B-118）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000534
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 9.03-8.97 (m, 3H), 8.85 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.48-8.42 (m, 1H), 8.03-7.87 (m, 5H), 7.72 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.47-1.18 (m, 6H), 1.15-1.00 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 837.55 (M+H)+
実施例240: M-104の合成
（工程1）4-ブロモ-2-イソプロピルピリジン
　4－ブロモピリジン（8.40 g, 43.4 mmol）をTHF（200 ml）に溶解し、-78℃に冷却した。そこへ、3Mイソプロピルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（2.2 eq）を、一度に加えた。続けて、速やかにクロロギ酸フェニル（5.61 ml, 43.4 mmol）を滴下した。10分間、-78℃で撹拌した後に、室温で撹拌し、20％塩化アンモニウム水溶液（120 ml）でクエンチした。エーテル（150 ml）を加え、有機層を水（150 ml）、10％塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、脱水トルエン（200 ml）を加えた。この溶液に、o-クロラニル（11.8 mg, 47.9 mmol)を含む氷酢酸溶液（120 ml）を室温で加えた。室温で24時間撹拌し、10％水酸化ナトリウム水溶液で、塩基性にした。混合物を15分撹拌した後、セライト濾過した。有機層を水で洗浄した後、10％塩酸で3回抽出した。集めた酸性溶液を冷却し、20％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（100 ml）で3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル: 酢酸エチル = 5:1 から 2:1）で精製し、表題化合物（1.8 g, 21%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
（工程2）メチル 2,5-ジフルオロ-4-[[5-(2イソプロピル-4-ピリジル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000535
　実施例198 (工程1)で得られた化合物（2.1 g, 5.6 mmol）と上記工程1で得られた化合物（1.34 g, 6.70 mmol）、炭酸ナトリウム（2.40 g, 22.0 mmol）、Pd(dppf)Cl2（170 mg, 0.230 mmol）を DMF（50 ml）、水（5.0 ml）に溶解し、窒素で3回脱気した後、90℃で終夜撹拌した。反応液を水で希釈した後に、数回酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル: 酢酸エチル = 1:2 to 1:10）で精製し、表題化合物（1.74 g, 69%）を得た。
MS (ESI) m/z 448 (M+H)+
（工程3）2,5-ジフルオロ-4-[[5-(2イソプロピル-4-ピリジル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]安息香酸（M-104）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000536
　工程2で得られた化合物（1.7 g, 3.8 mmol）をメタノール (10 ml)に溶解し、水酸化リチウム（2N, 10 ml）を加えた。室温で30分撹拌し、TLCで反応終了を確認した後、4N 塩酸を加えて、pHを4-5に調整した。析出する白色固体を濾過、乾燥し、表題化合物（1.4 g, 85 %）を白色固体として得た。 
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 434 (M+H)+
実施例241: M-105の合成
（工程1）メチル 4-[[4-(4-エチルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000537
　L-プロリン（1.6 g, 20 mol %, 14 mmol）、CuSO4・5H2O（1.7 g, 10 mol %, 6.8 mmol）、アスコルビン酸ナトリウム（2.7 g, 20 mol %, 14 mmol）、アジ化ナトリウム（6.50 g, 100 mmol）、炭酸カリウム（11.4 g, 82.6 mmol）、2-ペンチン酸メチル（6.76 g, 69 mmol）、実施例197（工程1）で得られた化合物（31.2 g, 69 mmol）、DMSO（225 ml）、水（25 ml）を1Lバイアルに順次加えた。 65℃で、終夜緩やかに撹拌し、濃アンモニア水（500 ml）、水（1.0 L）、酢酸エチル（400 ml）の混合物を加えた。酢酸エチル（600 ml×10）で水相を抽出し、有機層を飽和食塩水（3.0 L）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物（14.2 g, 49%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 8.10-7.96 (m, 2H), 7.45- 7.04 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 3H). 
（工程2）4-[[4-(4-エチルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ 安息香酸（M-105）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000538
　工程1で得られた化合物（14.1 g, 33.4 mmol）をメタノール（60 ml）に溶解し, 水酸化リチウム（2N, 30 ml）を加え、室温で、30分撹拌した後, 反応完結を確認した後、4N 塩酸を加えpHを 4-5に調整した。析出した白色固体を濾過し、得られた固体を乾燥して表題化合物を白色固体として得た。 
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.41 (br s, 1H), 11.10 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 2.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
実施例242: M-106の合成
（工程1）3－シクロプロピルプロピン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000539
　n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（2.5 mol/L, 30.3 ml, 75.7 mmol）をエチニルシクロプロパン（5.00 g, 75.7 mmol）のTHF溶液（50 ml）に、-78℃でゆっくり加えた。1時間後、クロロギ酸メチル（17.7 g, 189 mmol）を、-78℃で加えた。混合物を室温に緩やかに昇温し、塩化アンモニウム水溶液に投入した。ジクロロメタン（50 ml×3）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル:酢酸エチル= 30:1 to 10:1）で精製し、表題化合物（6.1 g, 65%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.74 (s, 3H), 1.41-1.35 (m, 1H), 0.98-0.90 (m, 4H).
（工程2）3－シクロプロピルプロピン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000540
　工程1で得られた化合物（6.10 g, 49.2 mmol）をメタノール（90 ml）に溶解し、 水酸化リチウム（2N, 30 ml）を加えた。室温で30分撹拌し、反応完結をTLCで確認した後、4N 塩酸を加えpH を 4-5に調整した。析出する白色固体を濾過し、乾燥することで白色固体として表題化合物（4.87 g, 90%）を得た。 
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42-1.37 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 4H).
（工程3）メチル4-[[5-(4-シクロプロピルトリアゾール-1-イル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000541
　L-プロリン（101 mg, 20 mol%, 0.88 mmol）、CuSO4・5H2O（110 mg, 10 mol%, 0.44 mmol）、アスコルビン酸ナトリウム（174 mg, 20 mol%, 0.88 mmol）、アジ化ナトリウム（429 mg, 1.5 eq, 6.6 mmol）、炭酸カリウム（729 mg, 1.20 eq, 5.28 mmol）、実施例193（工程1）で得られたメチル 2,5-ジフルオロ-4-[(5-ヨード-2-ピリジル)スルホニルアミノ]ベンゾエート（2.0 g, 4.4 mmol）、工程2で得られた 3-シクロプロピルプロピン酸（484 mg, 4.40 mmol)、DMSO（25 ml）、水（3.0 ml）を、100 ml バイアルに順次加えた。混合物を終夜65℃で、緩やかに撹拌した後、濃アンモニア水（50 ml）、水（100 ml）、酢酸エチル（50 ml）の混合物を加えた。水層を酢酸エチル（60 ml×10）で抽出し、有機層を飽和食塩水（300 ml）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮し、分取HPLCを用いて精製し、表題化合物（590 mg, 31%）を得た。
H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 2H).
（工程4）4-[[5-(4-シクロプロピルトリゾール-1-イル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ-2,5-ジフルオロ安息香酸（M-106）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000542
　工程2で得られた化合物（590 mg, 1.35 mmol）をメタノール（15 ml）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液 (4N, 3.0 ml) を加えた。室温で、終夜撹拌した後、濃縮し、2N塩酸を加え、pHを4-5に調整した。析出する白色固体を濾過することで、表題化合物（519 mg, 91%）を得た。
H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H),   1.09-1.05 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 422 (M+H)+
実施例243: M-107の合成
（工程1） メチル4-[[4-(4-シクロプロピルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000543
　L-プロリン（160 mg, 20 mol%, 1.4 mmol）、CuSO4・5H2O（170 mg, 10 mol%, 0.68 mmol）、アスコルビン酸ナトリウム（270 mg, 20 mol%, 1.4 mmol)、アジ化ナトリウム（650 mg, 1.5 eq, 10 mmol)、炭酸カリウム（1.14 g, 1.20 eq, 8.26 mmol)、実施例242（工程2）で得られた3-シクロプロピルプロピン酸（759 mg, 6.90 mmol）、実施例197（工程1）で得られた化合物メチル 2,5-ジフルオロ-4-[(4-ヨードフェニル)スルホニルアミノ]ベンゾエート（3.12 g, 6.90 mmol)、DMSO (25 ml)、水 (3.0 ml)を、250 mlのバイアルに順次加えた。65℃で、終夜緩やかに撹拌した後、濃アンモニア水（50 ml）、水（100 ml）、酢酸エチル（50 ml）を加えた。水層を酢酸エチル（60 ml×10）で抽出した後、有機層を飽和食塩水（300 ml）で洗浄、 硫酸ナトリムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮し、表題化合物（2.12 g, 71%）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H).
（工程2）4-[[4-(4-シクロプロピルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-安息香酸（M-107）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000544
　工程1で得られた化合物（851 mg, 1.96 mmol）をメタノール（10 ml）に溶解し, 水酸化リチウム (2N, 3.0 ml)を加えた。室温で30分撹拌し、反応完結をTLCで確認した後、4N 塩酸を加えて、pHを4-5に調整した。析出した白色固体を濾過し、乾燥することで表題化合物（750 mg, 91%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 4H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 421 (M+H)+
実施例244: M-108の合成
（工程1）5-ブロモ-2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000545
　5-ブロモ-2-ヨードピリミジン（5.87 g, 20.7 mmol）、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン（4.35 g, 20.7 mmol）、炭酸カリウム（5.70 g, 41.4 mmol）、Pd(dppf)Cl2（805 mg, 1.10 mmol）をDMF（50 ml）、水（10 ml）に懸濁させ、窒素雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル:酢酸エチル= 5:1 to 1:1)で精製し、表題化合物（1.44 g, 29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.42-3.38 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H).
（工程2）メチル 4-[[4-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン4-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000546
　工程1で得られた化合物（1.44 g, 6.00 mmol）、実施例189（工程1）で得られた化合物（2.2 g, 6.0 mmol）、炭酸ナトリウム（1.27 g, 12.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (220 mg, 0.3 mmol) を ジオキサン (20 ml)、水（5.0 ml）に懸濁させ、8時間100℃で撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル:酢酸エチル = 3:1 to 1:1)で精製し、表題化合物（1.2 g, 41%）を得た。
MS (ESI) m/z 488 (M+H)+
（工程3）メチル2,5-ジフルオロ-4-[[4-(2-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン5-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000547
　工程2で得られた化合物（1.2 g, 2.46 mmol）、Pd/C（10%, 500 mg)、メタノール（10 ml）を反応容器に加え、50 psiの水素雰囲気下、50℃で、24時間撹拌した。室温に冷却した後、濾過した。溶媒を留去し、表題化合物（843 mg, 70%）を得た。
MS (ESI) m/z 490 (M+H)+
（工程4）2,5-ジフルオロ-4-[[4-(2-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニルアミノ]安息香酸（M-108）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000548
　工程3で得られた化合物（600 mg, 1.22 mmol）をメタノール（10 ml）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（2N, 3.0 ml）を加えた。室温で2時間撹拌し、TLCで反応完結を確認した後、 4N 塩酸を加え、pHを4-5に調整し、析出した白色固体を濾過、乾燥し、ジクロロメタン：メタノール=10：1で洗浄して、表題化合物（512 mg, 88%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.07 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 4H).; MS (ESI) m/z 476 (M+H)+
実施例245: M-109の合成
（工程1）クロロメチルベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000549
　パラホルムアルデヒド（4.5 g）、及び、塩化亜鉛（触媒量）を、0℃で混合した。そこへ、ベンゾイルクロリド（20 g, 0.14 mol）を1時間かけて滴下した。混合物を室温に昇温した後、55℃で10時間撹拌した。冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル:酢酸エチル= 30:1 to 10:1）で精製し、表題化合物（9.7 g, 40%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.09-8.07 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 5.96 (s, 2H). 
（工程2）ヨードメチルベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000550
　工程１で得られたクロロメチルベンゾエート（10.0 g, 58.8 mmol）、ヨウ化ナトリウム（17.6 g, 117 mmol）をアセトニトリル（70.0 ml）中、室温で24時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下留去し、ジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾過、ジエチルエーテルで十分洗浄し、減圧下で乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル:酢酸エチル= 30:1 to 10:1)で精製することで、表題化合物（14.5 g, 94%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06-8.04 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 6.17 (s, 2H). 
（工程3）(5-ブロモピリミジン-2-イル)メチルベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000551
　亜鉛（21.6 g, 332 mmol）を210℃で10分間加熱した後、70℃に冷却、再び210℃に加熱し、10分間撹拌し、室温に冷却した。DMF（100 ml）、ジブロモメタン（7.72 g, 41.2 mmol）の DMF 溶液（20 ml）を加え、90℃で30分撹拌した。室温に冷却した後、クロロトリメチルシラン（900 mg, 8.30 mmol) を加え、室温で10分間撹拌した。そこへ工程2で得られた化合物（14.5 g, 55.3 mmol）のDMF 溶液（60 ml）を滴下し、35℃で、1.5時間撹拌した。5-ブロモ‐2－ヨードピリミジン（7.9 g, 28 mmol)とPd(PPh3)2Cl2（3.0 g, 4.1 mmol）をDMF（80 ml）に懸濁させ、上記で得られた亜鉛試薬 をシリンジで加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間撹拌した後、室温に冷却し、濾過した。 濾液に水（600 ml）を加え、酢酸エチル（200 ml×3）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 6:1 to 2:1）で精製し、表題化合物(7.38 g, 90%)を得た。 
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.79 (s, 2H), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 5.63 (s, 2H). 
（工程4）（5－ブロモピリミジン‐2－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000552
　1N ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（50 ml, 0.50 mmol）を、工程3で得られた化合物（7.30 g, 25.0 mmol）のメタノール溶液（15 ml）に加え、室温で撹拌した。脱保護が完了したら溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 30:1 to 15:1）で精製し、表題化合物（3.58 g, 76%）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.80 (s, 2H), 4.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H). 
（工程5）5-ブロモ-2-(メトキシメチル)ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000553
　工程4で得られた化合物（3.72 g, 19.8 mmol）のTHF 溶液（10 ml）に水素化ナトリウム(60%, 1.19 g, 29.7 mmol)を0℃で加え、続けて、ヨウ化メチル (4.20 g, 29.7 mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（2.4 g, 60%）を得た。
（工程6）メチル2,5-ジフルオロ-4-[[4-[2-(メトキシメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000554
　工程5で得られた化合物（2.30 g, 11.3 mmol）、実施例189（工程2）で得られた[4-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)スルファモイル]フェニル]ボロン酸（4.20 g, 11.3 mmol）、炭酸ナトリウム（2.40 g, 22.6 mmol）、Pd(dppf)Cl2 (415 mg, 0.57 mmol) をジオキサン（50 ml）と水（10 ml）に懸濁させ、100℃で8時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル:酢酸エチル= 2:1 to 1:4）で精製し、表題化合物（2.95 g, 58%）を得た。
MS (ESI) m/z 450 (M+H)+
（工程6）2,5-ジフルオロ-4-[[4-[2-(メトキシメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000555
　工程5で得られたメチル2,5-ジフルオロ-4-[[4-[2-(メトキシメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾエート（700 mg, 1.56 mmol）を、メタノール（10 ml）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（2N、3.0 ml）を加えた。室温で2時間撹拌し、反応完結をTLCで確認した後、4N 塩酸を加えて、pHを4-5に調整した。析出した白色固体を濾過、乾燥し、ジクロロメタン：メタノール＝10：1で洗浄し、表題化合物（617 mg, 91%）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.06 (s, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 436 (M+H)+
　以下の化合物群は、M-1～M-109のそれぞれ対応する中間体に対して、実施例39（工程1）及び（工程2）と同様の方法を用いることで合成した。なお、以下の実施例246～257においては、いずれの化合物も特記するほかはTFA塩として取得した。
実施例246: A-119、および、B-119の合成
（工程1）(2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[5-(2-イソプロピル-4-ピリジル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-ピリジル]プロパン酸（A-119）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000556
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.16 (s, 1H), 9.28 - 9.22 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 2H), 8.60 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 - 3.26 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).; MS (ESI) m/z 757.28 (M+H)+
（工程2）シクロヘキシル (2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[5-(2-イソプロピル-4-ピリジル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-ピリジル]プロパノエート（B-119）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000557
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.17 (s, 1H), 9.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.34 (m, 3H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 1.79 - 1.52 (m, 4H), 1.50 - 1.16 (m, 12H).; MS (ESI) m/z 839.59 (M+H)+
実施例247: A-120、および、B-120の合成
（工程1）(2S)-2-[[4-[[4-[2-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパン酸（A-120）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000558
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.87 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.68 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 6H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H).; MS（ESI）m/z 770.42(M+H)+
（工程2）シクロヘキシル (2S)-2-[[4-[[4-[2-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパノエート（B-120）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000559
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.88 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.86 - 8.79 (m, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 6H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 4H), 1.50 - 1.19 (m, 6H).; MS(ESI) m/z 852.3(M+H)+
実施例248: A-121、および、B-121の合成
（工程1）(2S)-2-[[4-[[4-(4-エチルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-ピリジル]プロパン酸（A-121）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000560
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.94 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 - 3.23 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS(ESI) m/z 732.22(M+H)+
（工程2）シクロヘキシル (2S)-2-[[4-[[4-(4-エチルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-ピリジル]プロピオネート（B-121）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000561
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.95 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 7.6, 3.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 1.76 - 1.52 (m, 4H), 1.46 - 1.18 (m, 9H).; MS(ESI) m/z 814.39(M+H)+
実施例249: A-122、および、B-122の合成
（工程１）(2S)-2-[[4-[[4-(4-エチルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパン酸（A-122）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000562
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.92 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.73 - 8.66 (m, 2H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS(ESI) m/z 732.38(M+H)+
（工程2）シクロヘキシル (2S)-2-[[4-[[4-(4-エチルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパノエート（B-122）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000563
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.93 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 4H), 1.48 - 1.19 (m, 9H).; MS(ESI) m/z 814.39(M+H)+
実施例250: A-123、および、B-123の合成
（工程1）(2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[4-(1,2,4-トリアエゾール-4-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパン酸（A-123）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000564
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.95 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H).; MS(ESI) m/z 704.42(M+H)+
（工程2）シクロヘキシル(2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[4-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパノエート（B-123）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000565
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 1.79 - 1.57 (m, 4H), 1.51 - 1.19 (m, 6H).; MS(ESI) m/z 786.35(M+H)+
実施例251: A-124、および、B-124の合成
（工程1）(2S)-2-[[4-[[5-(4-シクロプロピルトリアゾール-1-イル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-ピリジル]プロパン酸（A-124）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000566
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.13 (s, 1H), 9.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 2H), 8.61 - 8.54 (m, 2H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.46 - 3.26 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H).; MS(ESI) m/z 745.46(M+H)+
（工程2）シクロヘキシル (2S)-2-[[4-[[5-(4-シクロプロピルトリアゾール-1-イル)-2-ピリジル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[5-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-ピリジル]プロパノエート（B-124）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000567
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.13 (s, 1H), 9.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 2H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.78 - 1.53 (m, 4H), 1.48 - 1.19 (m, 6H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H).; MS(ESI) m/z 827.55(M+H)+
実施例252: A-125、および、B-125の合成
（工程1）(2S)-2-[[4-[[4-(4-シクロプロピルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]プロパン酸（A-125）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000568
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.91 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 4H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 2H).; MS(ESI) m/z 743.5(M+H)+
（工程2）シクロヘキシル (2S)-2-[[4-[[4-(4-シクロプロピルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]プロパノエート（B-125）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000569
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.93 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 4H), 4.75 - 4.58 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.17 (m, 6H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 2H).; MS(ESI) m/z 825.55(M+H)+
実施例253: A-126、および、B-126の合成
（工程1）(2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[4-(2-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]プロパン酸（A-126）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000570
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.96 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.27 - 3.01 (m, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 4H).; MS(ESI) m/z 798.55(M+H)+
（工程2）シクロヘキシル (2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[4-(2-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]プロピオネート(B-126)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000571
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.75 - 4.57 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 3H), 1.95 - 1.56 (m, 8H), 1.50 - 1.19 (m, 6H).; MS(ESI) m/z 880.6(M+H)+
実施例254: A-127、および、B-127の合成
（工程1）(2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[4-(2-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパン酸（A-127）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000572
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.95 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 4H).; MS(ESI) m/z 799.51(M+H)+
（工程2）シクロヘキシル (2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[4-(2-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン-5-イル)フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパノエート（B-127）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000573
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 1.96 - 1.56 (m, 8H), 1.50 - 1.16 (m, 6H).; MS(ESI) m/z 881.64(M+H)+
実施例255: A-128、および、B-128の合成
（工程1）(2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[4-[2-(メトキシメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]プロパン酸（A-128）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000574
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.63 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H).; MS(ESI) m/z 758.54(M+H)+
（工程2）シクロヘキシル (2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[4-[2-(メトキシメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]プロパノエート（B-128）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000575
1H NMR (400 MHz, DM SO-d6):δ 10.98 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.75 - 4.57 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.48 - 1.19 (m, 6H).; MS(ESI) m/z 840.59(M+H)+
実施例256: A-129、および、B-129の合成
（工程1）(2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[4-[2-(メトキシメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパン酸（A-129）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000576
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.96 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H).; MS(ESI) m/z 759.5(M+H)+
（工程2）シクロヘキシル (2S)-2-[[2,5-ジフルオロ-4-[[4-[2-(メトキシメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-3-[6-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-3-ピリジル]プロパノエート（B-129）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000577
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 4H), 1.50 - 1.19 (m, 6H).; MS(ESI) m/z 841.59(M+H)+
実施例257: A-130、および、B-130の合成
（工程1）(2S)-2-[[4-[[4-(4-エチルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]プロパン酸（A-130）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000578
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.91 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 4H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS(ESI) m/z 731.5(M+H)+
（工程2）シクロヘキシル (2S)-2-[[4-[[4-(4-エチルトリアゾール-1-イル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,5-ジフルオロ-ベンゾイル]アミノ]-3-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル]プロパノエート（B-130）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000579
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.93 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 4H), 4.75 - 4.58 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.19 (m, 9H).; MS(ESI) m/z 813.51(M+H)+
実施例２５８
(1)VCAM-1/α4β1インテグリン結合阻害活性評価試験
　α4β1インテグリンを発現していることが知られているヒトT細胞系細胞株JurkatのVCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
　96ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液A（炭酸緩衝液、pH9.6）で希釈した組み換えヒトVCAM-1/Fc（R&D systems）溶液（1μg/mL）を50μL/ウェル加え、4℃で一晩インキュベートした。PBSで1回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を150μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベートした。除去後に、PBSで1回洗浄を実施した。
　結合緩衝液（40 mM HEPES、0.2% BSAおよび4 mM MnCl2を含むDMEM）で希釈した種々の濃度の試験物質及びJurkat細胞（2x106細胞/mL）を100 μLずつVCAM-1/Fcがコーティングされたプレートに添加し（5x105細胞/ウェル）、30℃で15分～60分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、PBSで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液C（1.5% Triton X-100を含むPBS）を50 μL/ウェルで加え、結合したJurkat細胞を溶解した。細胞溶解液30 μLに、30 μLのSubstrate Buffer（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、室温、暗所で30分反応させた。各々30 μLのStop Solution（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、プレートリーダーを用いて490 nmの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したlactate dehydrogenase（LDH）活性を検出しているものであり、すなわちVCAM-1に結合してプレート上に残ったJurkat細胞の数に比例する。試験はduplicateで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を100%とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、50%結合阻害をもたらす濃度IC50を計算した得られた結果を、表１にまとめて示す。なお、試験化合物としては、該当する実施例において合成した化合物のうち、フリー体の化合物（化合物A-1～A-39）を使用した。以下同様である。
(2)MAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性評価試験
　α4β7インテグリンを発現していることが知られているヒトB細胞系細胞株RPMI-8866のMAdCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
　96ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液A（炭酸緩衝液、pH9.6）で希釈した組み換えマウスMAdCAM-1/Fc（R&D systems）溶液（0.75 μg/mL）を50 μL/ウェル加え、4℃で一晩インキュベートした。PBSで1回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を150 μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベートした。除去後に、PBSで1回洗浄を実施した。
　結合緩衝液（40 mM HEPES、0.2% BSAおよび4 mM MnCl2を含むDMEM）で希釈した種々の濃度の試験物質及びRPMI-8866細胞（2x106細胞/mL）を100 μLずつMAdCAM-1/Fcがコーティングされたプレートに添加し（5x105細胞/ウェル）、30℃で15分～60分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、PBSで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液C（1.5% Triton X-100を含むPBS）を50 μL/ウェルで加え、結合したRPMI-8866細胞を溶解した。細胞溶解液30 μLに、30 μLのSubstrate Buffer（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、室温、暗所で30分反応させた。各々30 μLのStop Solution（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、プレートリーダーを用いて490 nmの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したlactate dehydrogenase（LDH）活性を検出しているものであり、すなわちMAdCAM-1に結合してプレート上に残ったRPMI-8866細胞の数に比例する。試験はduplicateで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を100%とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、50%結合阻害をもたらす濃度IC50を計算した得られた結果を、表１にまとめて示す。
　尚、表中の選択率は、VCAM-1/α4β1インテグリン結合阻害活性評価試験におけるIC50値をMAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性評価試験におけるIC50値でわることにより求めた。
(3)血清存在下におけるMAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性評価試験（１）
　α4β7インテグリンを発現していることが知られているヒトB細胞系細胞株RPMI-8866のMAdCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
　96ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液A（炭酸緩衝液、pH9.6）で希釈した組み換えマウスMAdCAM-1/Fc（R&D systems）溶液（1 μg/mL）を50 μL/ウェル加え、4℃で一晩インキュベートした。PBSで1回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を150 μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベートした。除去後に、PBSで1回洗浄を実施した。
　結合緩衝液（40 mM HEPES、0.2% BSAおよび4 mM MnCl2を含むDMEM）で希釈した種々の濃度の試験物質及びRPMI-8866細胞（2x106細胞/mL）を、最終濃度で50%ヒト血清を含むように、100 μLずつMAdCAM-1/Fcがコーティングされたプレートに添加し（5x105細胞/ウェル）、30℃で15分～60分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、PBSで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液C（1.5% Triton X-100を含むPBS）を50 μL/ウェルで加え、結合したRPMI-8866細胞を溶解した。細胞溶解液30 μLに、30 μLのSubstrate Buffer（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、室温、暗所で30分反応させた。各々30 μLのStop Solution（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、プレートリーダーを用いて490 nmの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したlactate dehydrogenase（LDH）活性を検出しているものであり、すなわちMAdCAM-1に結合してプレート上に残ったRPMI-8866細胞の数に比例する。試験はduplicateで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を100%とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、50%結合阻害をもたらす濃度IC50を計算した得られた結果を、表１にまとめて示す。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000580
表１（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000581
表１（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000582
表１（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000583
(4)血清存在下におけるMAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性評価試験（２）
　前記試験（３）と同様にして、血清存在下におけるMAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性を測定した。この結果を表２に示す。ここに記載した化合物類は、VCAM-1/α4β1インテグリン結合阻害活性評価試験におけるIC50値をMAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性評価試験におけるIC50値でわることにより求めた選択率は、いずれも100倍以上であり、好ましい特性を有することが確認された。VCAM-1/α4β1インテグリン結合阻害活性評価試験及びMAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性評価試験は、前記試験（１）及び（２）に記載した方法に従い実施した。
表２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000584
表２（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000585
表２（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000586
表２（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000587
　表１及び表２の結果から明らかなように、本発明の化合物は、特許文献１の化合物に比べて、α４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性が高く、特に、血清存在下におけるMAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性が極めて高いことがわかる。このようにα４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性が高いと、全身を廻るリンパ球の浸潤を抑制するα４β１に対する作用を少なくし、腸管に特異的に発現するα４β７に対する作用を大きく抑制できるので、適応疾患をより効率的に治療できるという利点がある。

Claims (17)

  1. 　下記一般式（１）で示されるスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１）
    （式中、
    Ａは、下記一般式（２－１）、（２－２）又は（２－３）で表される基を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、
    　Ａｒｍは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ環状アルキル基または芳香環であり、
    　Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基のいずれかを表し、
    　Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基のいずれかを表し、
    　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基のいずれかを表し、）
    　Ｂは、アリール基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基又は複素環基で置換されていても良い低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアミノ基のいずれかを表し、
    　Ｒ４１は、水素原子、低級アルキル基を表し、
    　ａ、ｂ、ｃ、ｄは、それぞれ独立して、Ｃ－Ｒ３１、Ｃ－Ｒ３２、Ｃ－Ｒ３３又はＣ－Ｒ３４を表すが、ａ、ｂ、ｃ、ｄのうち１または２つは窒素原子を表してもよい、
    　Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基のいずれかを表すが、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のいずれかひとつはハロゲン原子又は低級アルキル基である、
    　ｅ、ｆ、ｇ、ｈは、それぞれ独立して、Ｃ－Ｒ３５、Ｃ－Ｒ３６、Ｃ－Ｒ３７又はＣ－Ｒ３８を表すが、ｅ、ｆ、ｇ、ｈのうち１または２つは窒素原子を表してもよい、
    　Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基のいずれかである、
    　Ｄは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびアンモニウム基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基又は複素環基を表し、
    　Ｅは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、４～６員の環状アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびアンモニウム基からなる群から選ばれる置換基を有してもよい５員又は６員の複素環基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アリール基、複素環基、複素環低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基およびスルファモイル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいアミノカルボニル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、若しくは低級アルキルアミノアルキレン基を表すが、低級アルキルカルボニル基と低級アルキルオキシカルボニル基は、Ｄのフェニル基と結合して縮合環を形成してもよい。）
  2. 　Ｅが、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびアンモニウム基からなる群から選ばれる置換基を有してもよい５員又は６員の複素環基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アリール基、複素環基、低級アルキルスルホニル基およびスルファモイル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいアミノカルボニル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、若しくは低級アルキルアミノアルキレン基を表す請求項１記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  3. 　Ｄが、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基である請求項１記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  4. 　Ｄが、低級アルキル基、ハロゲン原子、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有してもよく、環を構成する原子として窒素原子を有する６員の芳香属複素環基である請求項１記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  5. 　Ｄの複素環基が、低級アルキル基、ハロゲン原子、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいピリジル基又はピロール基である請求項４記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  6. 　Ｅが、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよい５員又は６員の酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を、１、２、３または４個含んだ芳香族複素環基である請求項１～５のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  7. 　芳香族複素環基が、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾール基からなる群から選ばれる請求項６記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  8. 　Ｅが、低級アルキル基、複素環基又は複素環低級アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基又は低級アルキルアミノアルキレン基である請求項１～４のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  9. 　低級アルキル基が、直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基である請求項１～６及び８のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  10. 　Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２１が、低級アルキル基である請求項１～９のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  11. 　Ａｒｍが、フェニル基、ピリジル基、及びイミダゾリル基からなる群から選ばれる請求項１～１０のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  12. 　Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のうち、１つがハロゲン原子で残りが水素原子であるか、又は２つがハロゲン原子で残りが水素原子である請求項１～１１のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  13. 　Ａが、一般式（２－１）又は（２－２）で表される基であり、Ａｒｍが、ピリジル基又はイミダゾリル基であり、Ｒ１及びＲ１１が、低級アルキル基であり、
    　Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のうち、２つがハロゲン原子で残りが水素原子であり、
    　ｇが、炭素又は窒素原子であり、
    　ｅが、炭素又は窒素原子であり、
    　Ｄが、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を有してもよいフェニル基、フリル基、若しくはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を有してもよいピリジル基であり、
    　Ｅが、低級アルキル基または４～６員の環状アミノ基を有してもよいピリジル基、ピリミジル基、トリアゾリル基又はピローリル基であるか、若しくは低級アルキル又は複素環低級アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基である請求項１記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  14. 　請求項１～１３のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
  15. 　請求項１～１３のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
  16. 　請求項１～１３のいずれか１項記載のスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４β７インテグリン阻害剤。
  17. 　下記式で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
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