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TECHNISCHES
GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft eine der Ernährung
dienende oder diätetische
Zusammensetzung oder Ergänzung.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
Fettsäureoxidation
spielt eine Hauptrolle bei der Energieerzeugung und ist während Zeiträumen eines
Fastens essentiell. Es können
ernste Störungen
im Fettsäurestoffwechsel
auftreten, die von Schwäche
des Skelett- und/oder Herzmuskels bis zu Episoden von metabolischer
Apnoe bis zum Tod, welcher dem plötzlichen Kindstod ähnelt, führen. Diese Störungen manifestieren
sich mit schwerer Kardiomyopathie, Hypoglykämie, Myopathie, mikrovesikulären Fettablagerungen
in befallenen Organen und/oder schlagartig auftretendem Leberversagen. Patienten,
die unter angeborenen genetischen Defekten im Fettsäurestoffwechsel
leiden, erfahren oftmals letale oder wiederholte, stark schwächende Episoden
nach einem Fehlschlagen, Energie über den Fettsäurestoffwechsel
zu erzeugen. Bei frühgeborenen
Kindern ist das Aufrechterhalten eines hohen Blutzuckerspiegels
erforderlich. Ihre Routinediät stellt
oftmals keine ausreichenden Mengen von Kohlenhydrat-Energiequellen bereit
und ihre Fettstoffwechselenzyme sind zum Zeitpunkt der Geburt nicht effizient. Ältere Patienten
machen ebenfalls die Erfahrung von Schwierigkeiten bei der Regulation
der Blutzuckerspiegel aufgrund eines verringerten Appetits und ineffizienten
Stoffwechsels.
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Gesättigte Fettsäuren werden
angegeben durch die folgende Struktur:
worin R für eine Alkylgruppe steht.
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In
der Natur vorkommende Fettsäuren,
die von Lipiden höherer
Pflanzen und von Tieren abgeleitet sind, umfassen sowohl gesättigte als
auch ungesättigte
geradzahlige Kohlenstoffketten. Die in der Natur am reichlichsten
vorkommenden gesättigten Fettsäuren sind
Palmitinsäure
(16 Kohlenstoffatome; C16) und Stearinsäure (18
Kohlenstoffatome; C18). Kürzerkettige
Fettsäuren
(12–14
Kohlenstoffatome; C12 bis C14)
und längerkettige
Fettsäuren
(bis zu 28 Kohlenstoffatome; C28) kommen
in der Natur in kleinen Mengen vor. Fettsäuren mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen
sind in tierischen Lipiden kaum vorhanden mit der Ausnahme von Milchfett,
welches ungefähr
32% Ölsäure (ungesättigtes
C18), ungefähr 15% Palmitinsäure (C16), ungefähr 20% Myristinsäure (C14), ungefähr 15% Stearinsäure (C18), ungefähr 6% Laurinsäure (C12) und ungefähr 10% Fettsäuren mit
4–10 Kohlenstoffatomen
(C4–C10) umfaßt.
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Fettsäuren werden
im Allgemeinen anhand der Länge
der an die Carboxylgruppe gebundenen Kohlenstoffkette eingestuft:
kurzkettig für
4 bis 6 Kohlenstoffatome (C4–C6), mittelkettig für 8 bis 14 Kohlenstoffatome
(C8–C14), langkettig für 16 bis 18 Kohlenstoffatome
(C16–C18) und sehr langkettig für 20 bis 28 Kohlenstoffatome
(C20–C28).
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Das
Verfahren, durch welches Fettsäuren metabolisiert
werden, umfasst eine mitochondriale β-Oxidation in den Mitochondrien
der Zelle. Wie in 1 veranschaulicht, beginnt die
Fettsäureoxidation
einer langkettigen Fettsäure,
wie Palmitinsäure, (mit)
dem Transport der Fettsäure
durch die Plasmamembran über
einen Plasmamembran-Carnitin-Transporter. Während die Fettsäure durch
die äußere mitochondriale
Membran hindurchwandert, wird die Fettsäure in Gegenwart von Coenzym
A (CoASH) und Acyl-CoA-Synthetase
auf Kosten von ATP in einen Fettsäureester von Coenzym A (Fettacyl-CoA) umgewandelt.
Das Fettacyl-CoA wird in Gegenwart von Carnitin und Carnitinpalmitoyltransferase
I (CPT I) in Fettacylcarnitin umgewandelt. Das Fettacylcarnitin
wandert dann durch die innere Membran der Mitochondrien hindurch,
ein Schritt, der durch das Carnitin/Acylcarnitintranslocase-Enzym
katalysiert wird.
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Einmal
innerhalb der Mitochondrien wird das Fettacylcarnitin dann in Gegenwart
von Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT II) zurück in Fettacyl-CoA umgewandelt.
In dem Oxidationszyklus innerhalb der Mitochondrien wird das Fettacyl-CoA
durch Entfernung eines Paars von Wasserstoffatomen von den α- und β-Kohlenstoffatomen über eine
kettenspezifische Acyl-CoA-Dehydrogenase dehydriert, wodurch das α-, β-ungesättigte Acyl-CoA
oder 2-trans-Enoyl-CoA
erhalten wird. Die geeignete Acyl-CoA-Dehydrogenase wird durch die Kohlenstoffkettenlänge des Fettacyl-CoA
bestimmt, d.h. langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (LCAD; C12 bis C18), mittelkettiges
Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD; C4 bis C12), kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase
(SCAD; C4 bis C6)
oder sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD; C14 bis
C20). Das α-, β-ungesättigte Acyl-CoA wird dann enzymatisch über 2-Enoyl-CoA-Hydratase
hydriert, wodurch L-3-Hydroxyacyl-CoA gebildet wird, welches wiederum
in einer NAD-verknüpften
Reaktion, die durch eine kettenspezifische L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase katalysiert
wird, dehydriert wird, wodurch β-Ketoacyl-CoA gebildet
wird. Die geeignete L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase wird durch die Kohlenstoffkettenlänge des
L-3-Hydroxyacyl-CoA
bestimmt, d.h. langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD; C12 bis
C18) oder kurzkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
(SCHAD; C4 bis C16 mit abnehmender
Aktivität
mit zunehmender Kettenlänge).
Der β-Ketoacyl-CoA-Ester
durchläuft
eine enzymatische Spaltung durch Angriff der Thiolgruppe eines zweiten
CoA-Moleküls
in Gegenwart von 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase
unter Bildung von Fettacyl-CoA und Acetyl-CoA, abgeleitet von der α-Carboxylgruppe
und den β-Kohlenstoffatomen
der ursprünglichen Fettsäurekette.
Das andere Produkt, ein langkettiges gesättigtes Fettacyl-CoA, das zwei
Kohlenstoffatome weniger als die Ausgangsfettsäure aufweist, wird jetzt das
Substrat für
eine weitere Runde von Reaktionen, beginnend mit dem ersten Dehydrierungsschritt,
bis ein zweites zwei-Kohlenstoff-Fragment als Acetyl-CoA entfernt
wird. Bei jedem Durchlaufen dieses spiralförmig verlaufenden Prozesses
verliert die Fettsäurekette
ein zwei-Kohlenstoff-Fragment als Acetyl-CoA und zwei Paare von
Wasserstoffatomen an spezifische Akzeptoren.
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Jeder
Schritt des Fettsäureoxidationsprozesses
wird durch Enzyme mit überlappenden
Kohlenstoffkettenlängen-Spezifitäten katalysiert.
Vererbte Störungen
der Fettsäureoxidation
sind in Verbindung mit dem Verlust von katalytischer Wirkung durch
diese Enzyme identifiziert worden. Diese umfassen Defekte des Plasmamembran-Carnitin-Transports;
der CPT I und II; Carnitin/Acylcarnitintranslocase; sehr langkettiges,
mittelkettiges und kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenasen (d.h. VLCAD,
MCAD bzw. SCAD); 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase; langkettiges 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Acyl-CoA (LCHAD)
und Mangel an dem mitochondrialen trifunktionalen Protein (MTP).
Bislang ist eine Behandlung für
einen Mangel an mittelkettiger Dehydrogenase (MCAD) gefunden worden.
Jedoch sind die verbleibenden Defekte für Patienten innerhalb des ersten
Lebensjahrs oftmals tödlich
und es ist keine bekannte wirksame Behandlung verfügbar gemacht worden.
Insbesondere sterben routinemäßig Patienten,
die unter schwerem Carnitin/Acylcarnitintranslocase-Mangel leiden,
es gibt keine bekannten Überlebenden
und es ist keine bekannte Behandlung gefunden worden.
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Versuche,
diese Erkrankungen zu behandeln, haben sich auf die Bereitstellung
von Nahrungsquellen, die den Verlust von katalytischer Wirkung durch
die fehlerhaften Enzyme umgehen, konzentriert. Beispielsweise führt die
Defizienz im langkettige Fettsäure-Stoffwechsel,
die durch ein fehlerhaftes Carnitin/Acylcarnitintranslocase-Enzym
verursacht wird (im Folgenden als "Translocase-Defizienz" oder "Translocase-Mangel" bezeichnet) in der
Neugeborenenphase oftmals zum Tod. Das Bereitstellen von Carnitin,
einer Diät
mit hohem Kohlenhydratanteil und von mittelkettigen Triglyceriden
an einen Translocase-defizienten Patienten schlug fehl, die Defizienz
im Fettsäurestoffwechsel
zu überwinden.
Es wurde angenommen, daß der
Stoffwechsel von mittelkettigen Fettsäuren das Carnitin/Acylcarnitintranslocaseenzym
nicht benötigen
würde,
da erwartet wird, daß mittelkettige
Fettsäuren
frei in die Mitochondrien eintreten.
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Dementsprechend
wurden künstliche
Säuglingsnahrungen
entwickelt, welche mittelkettige Triglyceride mit gerader Kohlenstoffanzahl
(MCT) (z.B. 84% C8, 8% C6 und
8% C10) umfaßten, von welchen angenommen
wurde, daß sie
den Translocase-Defekt umgehen. Trotz Behandlungsversuchen mit diesen
künstlichen
Säuglingsnahrungen
treten weiterhin Todesfälle
auf.
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Mit
der Ausnahme von Pelargonsäure
(gesättigte
Fettsäure
mit 9 Kohlenstoffatomen; C9) sind Fettsäuren mit
ungerader Kohlenstoffanzahl in Lipiden höherer Pflanzen und von Tieren
selten. Es sind bestimmte synthetische Triglyceride mit ungerader Kohlenstoffanzahl
für eine
Verwendung in Nahrungsmittelerzeugnissen als potentielle Fettsäurequellen und
bei der Herstellung von Nahrungsmittelerzeugnissen getestet worden.
Die Oxidationsraten von Fettsäuren
mit ungerader Kette aus C7- und C9-Triglyceriden sind in vitro in
isolierten Ferkel-Hepatozyten untersucht worden (Odle et al., 1991, "Utilization of medium-chain
triglycerides by neonatal piglets: chain length of even- and odd-carbon
fatty acids and apparent digestion/absorption and hepatic metabolism", J Nutr 121:605–614; Lin,
X., et al., 1996, "Acetate
represents a major product of heptanoate and octanoate beta-oxidation
in hepatocytes isolated from neonatal piglets", Biochem J 318:235–240; und Odle, J., 1997. "New insights into
the utilization of medium-chain triglycerides by the neonate: observations
from a piglet model",
J Nutr 127:1061–1067). Die
Bedeutung der Fettsäuren
mit ungeraden Ketten Propionat (C3), Valerat
(C5) und Nonanoat (C9)
als gluconeogenetische Vorstufen wurde in Hepatozyten aus Ratten,
die man hatte fasten lassen, ausgewertet (Sugden et al., 1984, "Odd-carbon fatty
acid metabolism in hepatocytes from starved rats", Biochem Int'l 8:61–67). Die Oxidation von radioaktiv
markiertem Margarat (C17) wurde in Rattenleberschnitten
untersucht (Boyer et al., 1970, "Hepatic
metabolism of 1-14C octanoic and 1-14C-margaric acids", Lipids 4:615–617).
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In
vivo-Untersuchungen unter Verwendung von C3,
C5, C7, C9, C11 und C17 sind ebenfalls in vivo in Meerschweinchen,
Kaninchen und Ratten ausgeführt
worden.
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In
neugeborenen Ferkeln sind in vivo-Oxidationsraten von systemisch
infundierten mittelkettigen Fettsäuren aus C7-
und C9-Triglyceriden
und einer C7/C9-Triglyceridmischung
untersucht worden (Odle et al., 1992, "Evaluation of [1-14C]-medium-chain fatty
acid oxidation by neonatal piglets using continuous-infusion radiotracer
kinetic methodology",
J Nutr 122:2183–2189;
und Odle et al., 1989, "Utilization
of medium-chain triglycerides by neonatal piglets: II. Effects of
even- and odd-chain triglyceride consumption over the first 2 days
of life on blood metabolites and urinary nitrogen excretion", J Anima Sci 67:3340–33519):
Es wurde beobachtet, daß mit
Triundecanoin (gesättigtes
C11) gefütterte
Ratten während
eines längeren
Fastens Blutglucosespiegel, die einem Zustand ohne Fasten entsprachen,
beibehielten (Anderson et al., 1975, "Glucogenic and ketogenic capacities
of lard, safflower oil, and triundecanoin in fasting rats", J Nutr 105:185–189). Eine
Emulsion von Trinonanoin (C9) und langkettigen
Triglyceriden wurde in Kaninchen für die Auswertung als über lange
Zeit hinweg einsetzbare vollständige
parenterale Ernährung
infundiert (Linseisen et al., 1993, "Odd-numbered medium-chain triglycerides
(trinonanoin) in total parenteral nutrition: effects on parameters
of fat metabolism in rabbits",
J Parenteral and Enteral Nutr 17:522–528).
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Das
Triglycerid Triheptanoin, welches die gesättigte, 7 Kohlenstoffatome
umfassende Fettsäure n-Heptansäure (C7) enthält,
ist ebenfalls, wie berichtet wurde, in Europa als Futter in der
Landwirtschaft, als ein Tracer-Molekül bei der Herstellung von Butter und
als ein Entformungsmittel bei der Herstellung von Schokoladen und
anderen Süßwaren verwendet worden.
Es gab jedoch bislang keinen Hinweis darauf, daß eine Fettsäure mit
sieben Kohlenstoffatomen für
den Verzehr durch Menschen sicher ist oder für Menschen irgendeinen besonderen
die Ernährung
betreffenden Nutzen hat.
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Es
ist jetzt festgestellt worden, daß erworbene Stoffwechselstörungen und
vererbte Stoffwechselstörungen,
insbesondere Fettsäurestoffwechsel-Defekte, überwunden
werden können
unter Verwendung einer Nahrungsmittelzusammensetzung, welche eine
sieben Kohlenstoffatome umfassende Fettsäure (C7),
wie n-Heptansäure,
umfaßt.
Patienten, die unter einem defekten oder verringerten Fettsäurestoffwechsel
leiden, können
mit einer Nahrungszusammensetzung, welche eine Fettsäure mit sieben
Kohlenstoffatomen, wie n-Heptansäure und/oder
dessen Triglycerid Triheptanoin als eine sehr effiziente Energiequelle
umfaßt,
behandelt werden. Patienten, die schnelle Energie benötigen, können ebenfalls
aus einem Verzehr der sieben Kohlenstoffatome umfassenden Fettsäure oder
von deren Triglycerid Nutzen ziehen.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Unter
einem Aspekt der Erfindung kann eine Nahrungsergänzung hergestellt werden unter
Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine gesättigte Fettsäure mit
sieben Kohlenstoffatomen umfaßt.
Eine im Rahmen der Erfindung nützliche
Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen ist n-Heptansäure. Die Fettsäure mit
sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches
vorzugsweise n-Heptansäure
umfaßt,
bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das
Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um
eine nützliche
Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten.
Bevorzugt liegt die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen in einer derartigen Konzentration vor,
daß sie
wenigstens ungefähr
25% der gesamten, aus der Ernährung
stammenden Kalorien bereitstellt.
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Unter
einem noch anderen Aspekt der Erfindung kann ein pharmazeutisches
Präparat
hergestellt werden unter Verwendung einer Zusammensetzung, welche
eine Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen umfaßt. Eine im Rahmen der Erfindung
nützliche
Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen ist n-Heptansäure.
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Die
Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches
vorzugsweise n-Heptansäure
umfaßt,
bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das
Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht,
um eine nützliche
Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten.
Das pharmazeutische Präparat
kann oral oder parenteral verabreicht werden.
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Unter
noch einem anderen Aspekt der Erfindung kann ein pharmazeutisches
Präparat
in Einheitsdosierungsform, welche für eine Verabreichung angepaßt ist,
um eine therapeutische Wirkung in einem Patienten, welcher wenigstens
eine Stoffwechselstörung
aufweist, bereitzustellen, hergestellt werden unter Verwendung einer
Zusammensetzung, welche eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen umfaßt. Die
Stoffwechselstörung
kann aus einem Fettsäurestoffwechseldefekt,
beispielsweise der Carnitinpalmitoyltransferase I, Carnitinpalmitoyltransferase
II, Carnitin/Acylcarnitintranslocase, der kardialen Form der sehr
langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der hypoglykämischen
Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der muskulären Form
der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, dem mitochondrialen
trifunktionalen Protein, der langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase und
der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, resultieren. Eine Fettsäure mit
sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist,
ist n-Heptansäure.
Die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches
vorzugsweise n-Heptansäure
umfaßt,
bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das
Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht,
um eine nützliche
Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten.
Das pharmazeutische Präparat kann
oral oder parenteral verabreicht werden.
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Unter
noch einem anderen Aspekt der Erfindung kann eine pharmazeutische
Einheitsdosierungsform hergestellt werden unter Verwendung einer
Zusammensetzung, welche eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen
und einen aus pharmakologischer Sicht annehmbaren Träger umfaßt, wobei die
Dosierungsform in einer Menge bereitgestellt wird, die wirksam ist,
um den Fettsäurestoffwechsel eines
Patienten, welcher wenigstens eine Stoffwechselstörung aufweist,
zu erhöhen.
Die Stoffwechselstörung
kann aus einem Fettsäurestoffwechseldefekt,
beispielsweise der Carnitinpalmitoyltransferase I, Carnitinpalmitoyltransferase
II, Carnitin/Acylcarnitintranslocase, der kardialen Form der sehr
langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der hypoglykämischen
Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der muskulären Form
der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, dem mitochondrialen trifunktionalen
Protein, der langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
und der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase,
resultieren. Eine Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist,
ist n-Heptansäure. Die
Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches
vorzugsweise n-Heptansäure
umfaßt,
bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das
Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht,
um eine nützliche
Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten. Die
pharmazeutische Einheitsdosierungsform kann oral oder parenteral
verabreicht werden.
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Unter
einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung einer
eine Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen umfassenden Zusammensetzung für die Herstellung
einer Nahrungsergänzung,
um den Fettsäurestoffwechsel
in Menschen zu verstärken.
Eine Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist,
ist n-Heptansäure.
Die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches
vorzugsweise n-Heptansäure
umfaßt,
bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das
Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht,
um eine nützliche
Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten.
Die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen stellt vorzugsweise wenigstens ungefähr 25% der
gesamten Kalorien des Ergänzungpräparats bereit.
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Unter
einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung einer
eine Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen umfassenden Zusammensetzung für die Herstellung
einer Nahrungsergänzung
als einer Nahrungsquelle von Glucose. Eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen,
die im Rahmen der Erfindung nützlich
ist, ist n-Heptansäure.
Die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches
vorzugsweise n-Heptansäure
umfaßt,
bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das
Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht, um
eine nützliche
Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten.
Die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen stellt vorzugsweise wenigstens ungefähr 25% der
gesamten Kalorien des Ergänzungpräparats bereit.
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Unter
einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung einer
eine Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen umfassenden Zusammensetzung für die Herstellung
eines pharmazeutischen Präparats
in Einheitsdosierungsform, um eine therapeutische Wirkung in einem
Patienten, der wenigstens eine Stoffwechselstörung aufweist, bereitzustellen.
Die Stoffwechselstörung
kann aus einem Fettsäurestoffwechseldefekt,
beispielsweise der Carnitinpalmitoyltransferase I, Carnitinpalmitoyltransferase
II, Carnitin/Acylcarnitintranslocase, der kardialen Form der sehr
langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der hypoglykämischen
Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der muskulären Form der
sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, dem mitochondrialen trifunktionalen
Protein, der langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase und der kurzkettiges
Acyl-CoA-Dehydrogenase, resultieren. Eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen,
die im Rahmen der Erfindung nützlich
ist, ist n-Heptansäure.
Die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches
vorzugsweise n-Heptansäure
umfaßt,
bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das
Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht,
um eine nützliche
Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten.
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Die
Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen stellt vorzugsweise wenigstens ungefähr 25% der
gesamten Kalorien des Ergänzungpräparats bereit.
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Unter
noch einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung
einer Zusammensetzung, welche eine Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen
umfaßt,
für die
Bereitstellung eines erhöhten
Energiepotentials pro Gramm Nahrungsmittelsubstanz. Eine Fettsäure mit
sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist,
ist n-Heptansäure.
Die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches
vorzugsweise n-Heptansäure
umfaßt,
bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das
Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht,
um eine nützliche
Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten.
Die Nahrungsmittelsubstanz wird vorzugsweise oral oder parenteral
verabreicht.
-
Unter
einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung einer
eine Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen umfassenden Zusammensetzung für die Herstellung
einer Nahrungsergänzung
für die
Behandlung eines Patienten, welcher wenigstens eine Stoffwechselstörung aufweist.
Die Stoffwechselstörung
kann aus einem Fettsäurestoffwechseldefekt,
beispielsweise der Carnitinpalmitoyltransferase I, Carnitinpalmitoyltransferase
II, Carnitin/Acylcarnitintranslocase, der kardialen Form der sehr
langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der hypoglykämischen
Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, der muskulären Form
der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, dem mitochondrialen
trifunktionalen Protein, der langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
und der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase, resultieren. Eine Fettsäure mit
sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist,
ist n-Heptansäure.
Die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches
vorzugsweise n-Heptansäure
umfaßt,
bereitgestellt werden.
-
Unter
diesem Aspekt der Erfindung ist das Triglycerid Triheptanoin in
einer Konzentration, welche ausreicht, um eine therapeutische Wirkung
bereitzustellen, am nützlichsten.
Die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen wird vorzugsweise in einer derartigen
Konzentration zugesetzt, daß wenigstens ungefähr 25% der
gesamten aus der Ernährung stammenden
Kalorien bereitgestellt werden.
-
Unter
noch einem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung
einer eine Fettsäure mit
sieben Kohlenstoffatomen umfassenden Zusammensetzung für die Herstellung
einer Nahrungsergänzung
für die
Erhöhung
der Effizienz des Fettsäurestoffwechsels.
Eine Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen, die im Rahmen der Erfindung nützlich ist,
ist n-Heptansäure.
Die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen kann in Form eines Triglycerids, welches
vorzugsweise n-Heptansäure
umfaßt,
bereitgestellt werden. Unter diesem Aspekt der Erfindung ist das
Triglycerid Triheptanoin in einer Konzentration, welche ausreicht,
um eine therapeutische Wirkung bereitzustellen, am nützlichsten.
Die Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen wird vorzugsweise in einer derartigen
Konzentration zugesetzt, daß wenigstens ungefähr 25% der
gesamten aus der Ernährung stammenden
Kalorien bereitgestellt werden.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
1 ist
ein Diagramm, welches den Weg der mitochondrialen β -Oxidation
für langkettige
Fettsäuren
zeigt, wobei die benötigten
Transporter und Enzyme kursiv geschrieben und die drei bezeichneten
Membranen durch doppelte Linien angegeben sind.
-
2 ist
ein Diagramm, welches den Weg der mitochondrialen β -Oxidation
für n-Heptansäure zeigt,
wobei die benötigten
Transporter und Enzyme kursiv geschrieben sind und die bezeichnete
innere mitochondriale Membran durch eine doppelte Linie angegeben
ist.
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3A ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
verstorbenen Kind, welches unter schwerem Translocase-Mangel litt,
erhalten. Testparameter waren: "parents
of 99 FB" ("parents" von "99 FB") ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
-
3B ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von dem verstorbenen
Kind, über
welches in 3A berichtet worden ist, welches unter
schwerem Translocase-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
-
4A ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Amniozyten zeigt. Die Amniozyten wurden von einem Fötus, bei
welchem schwerer Translocase-Mangel diagnostiziert wurde, dessen
Geschwister das verstorbene Kind, über welches in 3A und 3B berichtet
worden ist, war, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
-
4B ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Amniozyten zeigt. Die Amniozyten wurden von dem Fötus, über welchen
in 4A berichtet worden ist, bei welchem schwerer Translocase-Mangel
diagnostiziert wurde und dessen Geschwisterkind das verstorbene
Kind, über
welches in 3A und 3B berichtet
worden ist, war, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
-
5A ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für normale
Fibroblasten, die mit D3-C7
(7-2H3-Heptanoat)
behandelt worden sind, zeigt. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards
für die
Profile in 5A–5C befinden
sich bei m/z420.3 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.2 (2H6-Octanoat-C8),
m/z269.1 (2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237.0 (2H5-Propionat-C3), wobei
m/z das Masse: Ladungs-Verhältnis
ist. Der Peak bei m/z291 steht für
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat). Der
Peak bei m/z235 steht für
D3-C3 (3-2H3-Propionat), den Endpunkt
des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
-
5B ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I)-Mangel litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291
steht für
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat). Der
Peak bei m/z235.0 steht für
D3-C3 (3-2H3-Propionat),
den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
-
5C ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Translocase-Mangel litt, erhalten. Testparameter
waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291.3
steht für D3-C7
(7-2H3-Heptanoat).
Der Peak bei m/z235 steht für
D3-C3 (3-2H3-Propionat),
den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
-
5D ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT II)-Mangel litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards
für die
Profile in den 5D–5F befinden
sich bei m/z420.4 (2H6-Palmitat-C16), m/z308.3 (2H6-Octanoat-C8),
m/z269.2 (2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237.1 (2H5-Propionat-C3).
Der Peak bei m/z291.1 steht für
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat). Der Peak
bei m/z235 steht für
D3-C3 (3-2H3-Propionat), den Endpunkt
des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
-
5E ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an der "kardialen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase
(VLCAD-C) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z291 steht für
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat). Der Peak
bei m/z235.1 steht für
D3-C3 (3-2H3-Propionat), den Endpunkt
des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
-
5F ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an der "hypoglykämischen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase
(VLCAD-H) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z291.4 steht für
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat). Der Peak
bei m/z235.1 steht für D3-C3
(3-2H3-Propionat), den Endpunkt
des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
-
5G ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Mangel an dem mitochondrialen trifunktionalen
Protein ("TRIFUNCTIONAL") litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards
für die
Profile in den 5G–5I befinden
sich bei m/z420.3 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.1 (2H6-Octanoat-C8),
m/z269.0 (2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237.2 (2H5-Propionat-C3).
Der Peak bei m/z291 steht für D3-C7
(7-2H3-Heptanoat).
Der Peak bei m/z235.1 steht für
D3-C3 (3-2H3-Propionat),
den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
-
5H ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
(LCHAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z291.1 steht für
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat).
Der Peak bei m/z235.1 steht für
D3-C3 (3-2H3-Propionat), den
Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
-
5I ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an mittelkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD)
litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z291.2 steht für D3-C7
(7-2H3-Heptanoat).
Der Peak bei m/z235 steht für
D3-C3 (3-2H3-Propionat),
den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
-
5J ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Mangel an der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD)
litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Interne Standards für
die Profile in den 5J–5L befinden
sich bei m/z420.4 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.0 (2H6-Octanoat-C8), m/z269.2
(2H9-Isovaleryl-C5) und
m/z237 (2H5-Propionat-C3).
Der Peak bei m/z291.1 steht für
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat).
Der Peak bei m/z235.1 steht für D3-C3
(3-2H3-Propionat),
den Endpunkt des Abbaus im Falle von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen.
-
5K ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem milden Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein
QO-Dehydrogenase (ETF-DH mild) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291.3 steht
für D3-C7
(7-2H3-Heptanoat).
-
5L ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem schweren Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein
QO-Dehydrogenase (ETF-DH severe) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z291
steht für
D3-C7 (7-2H3-Heptanoat).
-
6A ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für normale
Fibroblasten, die mit D3-C8
(8-2H3-Octanoat)
behandelt worden sind, zeigt. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment";
Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile
in 6A–6C befinden
sich bei m/z420.4 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.3 (2H6-Octanoat-C8), m/z269.2
(2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237.1 (2H5-Propionat-C3). Der
Peak bei m/z305.3 steht für
D3-C8 (8-2H3-Octanoat).
-
6B ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C8 (8-2H3-Octanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I)-Mangel litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305.0
steht für
D3-C8 (8-2H3-Octanoat).
-
6C ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C8 (8-2H3-Octanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Translocase-Mangel litt, erhalten. Testparameter
waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305.3
steht für D3-C8
(8-2H3-Octanoat).
-
6D ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C8 (8-2H3-Octanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT II)-Mangel litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards
für die
Profile in den 6D–6F befinden
sich bei m/z420.3 (2H6-Palmitat-C16), m/z308.3 (2H6-Octanoat-C8)
, m/z269.2 (2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237.2 (2H5-Propionat-C3).
Der Peak bei m/z305.3 steht für
D3-C8 (8-2H3-Octanoat). Der Peak
bei m/z305.3 steht für
D3-C8 (8-2H3-Octanoat).
-
6E ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C8 (8-2H3-Octanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an der "kardialen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase
(VLCAD-C) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z305.3 steht für
D3-C8 (8-2H3-Octanoat).
-
6F ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C8 (8-2H3-Octanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an der "hypoglykämischen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase
(VLCAD-H) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z305.2 steht für
D3-C8 (8-2H3-Octanoat).
-
6G ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C8 (8-2H3-Octanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Mangel an dem mitochondrialen trifunktionalen
Protein ("TRIFUNCTIONAL") litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards
für die
Profile in den 6G–6I befinden
sich bei m/z420.5 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.3 (2H6-Octanoat-C8),
m/z269.2 (2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237.2 (2H5-Propionat-C3).
Der Peak bei m/z305.3 steht für D3-C8
(8-2H3-Octanoat).
-
6H ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C8 (8-2H3-Octanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
(LCHAD) litt, erhalten.
-
Testparameter
waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305 steht
für D3-C8
(8-2H3-Octanoat).
-
6I ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C8 (8-2H3-Octanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an mittelkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD)
litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z305.2 steht für D3-C8
(8-2H3-Octanoat).
-
6J ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C8 (8-2H3-Octanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Mangel an der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD)
litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Interne Standards für
die Profile in den 6J–6L befinden
sich bei m/z420.4 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.1 (2H6-Octanoat-C8), m/z269.2
(2H9-Isovaleryl-C5) und
m/z237 (2H5-Propionat-C3).
Der Peak bei m/z305.0 steht für
D3-C8 (8-2H3-Octanoat).
-
6K ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C8 (8-2H3-Octanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem milden Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein
QO-Dehydrogenase (ETF-DH mild) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305.2 steht
für D3-C8
(8-2H3-Octanoat).
-
6L ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C8 (8-2H3-Octanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt.
-
Die
Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem schweren
Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase (ETF-DH severe) litt,
erhalten. Testparameter waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z305.3
steht für D3-C8
(8-2H3-Octanoat).
-
7A ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für normale
Fibroblasten, die mit D3-C9
(9-2H3-Nonanoat)
behandelt worden sind, zeigt. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards
für die
Profile in 7A–7C befinden
sich bei m/z420.4 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.2 (2H6-Octanoat-C8),
m/z269.2 (2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237.3 (2H5-Propionat-C3). Der
Peak bei m/z319.3 steht für
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat).
-
7B ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I)-Mangel litt, erhalten.
Testparameter waren: „parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.3
steht für
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat).
-
7C ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Translocase-Mangel litt, erhalten. Testparameter
waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.3
steht für D3-C9
(9-2H3-Nonanoat).
-
7D ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt.
-
Die
Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase
II (CPT II)-Mangel litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards
für die
Profile in den 7D–7F befinden
sich bei m/z420.5 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.3 (2H6-Octanoat-C8), m/z269.3
(2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237.1 (2H5-Propionat-C3).
Der Peak bei m/z319.3 steht für
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat).
-
7E ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an der "kardialen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase
(VLCAD-C) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z319.3 steht für
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat).
-
7F ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an der "hypoglykämischen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase
(VLCAD-H) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z319.3 steht für
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat).
-
7G ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Mangel an dem mitochondrialen trifunktionalen
Protein ("TRIFUNCTIONAL") litt, erhalten.
-
Testparameter
waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
-
Interne
Standards für
die Profile in den 7G–7I befinden
sich bei m/z420.5 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.2 (2H6-Octanoat-C8),
m/z269.3 (2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237.2 (2H5-Propionat-C3). Der
Peak bei m/z319.3 steht für
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat).
-
7H ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
(LCHAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z319.2 steht für
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat).
-
7I ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an mittelkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD)
litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z319.0 steht für D3-C9
(9-2H3-Nonanoat).
-
7J ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Mangel an der kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD)
litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Interne Standards für
die Profile in den 7J–7L befinden
sich bei m/z420.4 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.2 (2H6-Octanoat-C8), m/z269.3
(2H9-Isovaleryl-C5) und
m/z237.0 (2H5-Propionat-C3).
Der Peak bei m/z319.3 steht für
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat).
-
7K ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt.
-
Die
Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter einem milden Mangel
an der Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase (ETF-DH mild) litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.3
steht für D3-C9
(9-2H3-Nonanoat).
-
7L ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem schweren Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein
QO-Dehydrogenase (ETF-DH severe) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z319.3
steht für
D3-C9 (9-2H3-Nonanoat).
-
8A ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für normale
Fibroblasten, die mit D3-C16
(16-2H3-Palmitat)
behandelt worden sind, zeigt. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards
für die
Profile in 8A-8C befinden
sich bei m/z420.4 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.2 (2H6-Octanoat-C8),
m/z269.2 (2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237.1 (2H5-Propionat-C3). Der
Peak bei m/z417.0 steht für
D3-C16 (16-2H3-Palmitat).
-
8B ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I)-Mangel litt, erhalten.
-
Testparameter
waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417.6 steht
für D3-C16
(16-2H3-Palmitat).
-
8C ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Translocase-Mangel litt, erhalten. Testparameter
waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417.4
steht für D3-C16
(16-2H3-Palmitat).
-
8D ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT II)-Mangel litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards
für die
Profile in den 8D–8F befinden
sich bei m/z420.4 (2H6-Palmitat-C16), m/z308.2
(2H6-Octanoat-C8),
m/z269.2 (2H9-Isovaleryl-C5) und
m/z237.2 (2H5-Propionat-C3).
Der Peak bei m/z417.4 steht für
D3-C16 (16-2H3-Palmitat).
-
8E ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an der "kardialen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase
(VLCAD-C) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z417.5 steht für
D3-C16 (16-2H3-Palmitat).
-
8F ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an der "hypoglykämischen" Form der sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase
(VLCAD-H) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
-
Der
Peak bei m/z417.5 steht für
D3-C16 (16-2H3-Palmitat).
-
8G ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter Mangel an dem mitochondrialen trifunktionalen
Protein ("TRIFUNCTIONAL") litt, erhalten.
Testparameter waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards
für die
Profile in den 8G–8I befinden
sich bei m/z420.5 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.3 (2H6-Octanoat-C8),
m/z269.2 (2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237.0 (2H5-Propionat-C3).
Der Peak bei m/z417.4 steht für D3-C16
(16-2H3-Palmitat).
-
8H ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
(LCHAD) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast
atom bombardment";
Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung.
Der Peak bei m/z417.4 steht für
D3-C16 (16-2H3-Palmitat).
-
8I ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem Mangel an mittelkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD)
litt, erhalten.
-
Testparameter
waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417 steht
für D3-C16
(16-2H3-Palmitat).
-
8J ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt.
-
Die
Fibroblasten wurden von einem Kind, welches unter Mangel an der
kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD) litt, erhalten. Testparameter
waren: "parents
of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Interne Standards für die Profile
in den 8J–8L befinden sich
bei m/z420.4 (2H6-Palmitat-C16),
m/z308.0 (2H6-Octanoat-C8), m/z269.1
(2H9-Isovaleryl-C5)
und m/z237 (2H5-Propionat-C3). Der
Peak bei m/z417 steht für
D3-C16 (16-2H3-Palmitat).
-
8K ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem milden Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein
QO-Dehydrogenase (ETF-DH mild) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417.3 steht
für D3-C16
(16-2H3-Palmitat).
-
8L ist
ein Graph, welcher ein Tandem-Massenspektrometrieprofil
für mit
D3-C16 (16-2H3-Palmitat)
behandelte Fibroblasten zeigt. Die Fibroblasten wurden von einem
Kind, welches unter einem schweren Mangel an der Elektronentransfer-Flavoprotein
QO-Dehydrogenase (ETF-DH severe) litt, erhalten. Testparameter waren: "parents of 99 FB" ("fast atom bombardment"; Massenspektroskopie
mit schnellen Atomstrahlen) und MCA-Erfassung. Der Peak bei m/z417.3
steht für
D3-C16 (16-2H3-Palmitat).
-
DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG
-
Es
ist jetzt festgestellt worden, daß Fettsäuren mit sieben Kohlenstoffatomen
(C7) oder deren Triglyceride die üblichen
Enzyme, die für
das Transportieren von langkettigen Fettsäuren in das Mitochondrion für die Energieerzeugung
benötigt
werden, d.h. Carnitin/Acylcarnitintranslocase, Carnitinpalmitoyltransferase
("CPT") I und CPT II, nicht
benötigen.
-
Dementsprechend
sind Triglyceride, die aus Fettsäuren
mit sieben Kohlenstoffatomen aufgebaut sind, nützlich, um Fettsäurestoffwechsel-Mangelzustände oder
-Defizienzen, die solche Enzyme benötigen, zu überwinden. Fettsäuren mit
sieben Kohlenstoffatomen umfassende Zusammensetzungen sind nützlich für die Herstellung
von Nahrungsergänzungen
oder pharmazeutischen Präparaten
für die
Behandlung von vererbten Stoffwechselstörungen wie auch erworbenen
Stoffwechselstörungen.
-
Eine
bevorzugte Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen ist n-Heptansäure. n-Heptansäure ist eine
gesättigte
geradkettige Fettsäure
mit sieben Kohlenstoffatomen mit der folgenden Struktur:
-
-
Triheptanoin
ist ein durch die Veresterung von drei n-Heptansäuremolekülen und Glycerol hergestelltes
Triglycerid. In Hinblick auf eine Therapie können die Bezeichnungen Heptansäure, Heptanoat und
Triheptanoin in der folgenden Beschreibung austauschbar verwendet
werden. Ebenso versteht es sich für einen Fachmann auf diesem
Gebiet, daß Heptansäure, Heptanoat
und Triheptanoin innerhalb der gesamten folgenden Beschreibung als
eine exemplarische Quelle für
Fettsäuren
mit sieben Kohlenstoffatomen der Erfindung verwendet werden, und diese
soll die Erfindung veranschaulichen, soll aber nicht so aufgefaut
werden, daß sie
den Umfang der Erfindung in irgend einer Weise beschränkt.
-
Substituiertes,
ungesättigtes
oder verzweigtes Heptanoat wie auch andere modifizierte Fettsäuren mit
sieben Kohlenstoffatomen können
verwendet werden, ohne von dem Umfang der Erfindung abzuweichen.
-
Triheptanoin
wird als erstes in drei Moleküle Heptansäure und
Glycerol abgebaut. Wie in 2 veranschaulicht,
wird die Heptansäure
dann in dem ersten Zyklus durch normale β-Oxidationsvorgänge zu n-Valeryl-CoA (C5) und Acetyl-CoA (C2)
abgebaut.
-
In
dem zweiten Zyklus wird das n-Valeryl-CoA dann zu Propionyl-CoA (C3)
und Acetyl-CoA (C2), von denen beide wichtige
Vorstufen als Brennstoff für
den Krebs-Zyklus und die Energieerzeugung sind, abgebaut. Triheptanoin
ist dementsprechend als eine effiziente Brennstoffquelle für die Energieerzeugung
nützlich.
Zusätzlich
ist Propionyl-CoA eine direkte Vorstufe für die Glucoseproduktion. Folglich ist
Triheptanoin nützlich
für die
Herstellung einer Nahrungsergänzung
für Patienten,
welche für
Hypoglykämie
anfällig
sind, insbesondere für
frühgeborene
Kinder und ältere
Menschen. Triheptanoin kann auch für die Herstellung eines Stimulators
der Wachstumsgeschwindigkeit für
frühgeborene
Kinder verwendet werden, was kürzere
Krankenhausaufenthalte ermöglicht
und dadurch medizinische Kosten für diese Säuglinge verringert. Da Fettsäuren des Weiteren
der Hauptbrennstoff für
das Herzgewebe sind und da es die Eigenschaft hat, gluconeogenetisch
zu sein, kann Triheptanoin für
die Herstellung eines Arzneimittels für die direkte Versorgung von Herzgewebe
mit Brennstoff bei Erwachsenen, die sich von einer Herzoperation
oder einem anderen hochriskanten chirurgischen Eingriff erholen,
verwendet werden.
-
Heptansäure wird
in verschiedenen Fuselölen
in beträchtlichen
Mengen gefunden und kann durch jegliche Mittel oder Maßnahmen,
die in diesem Fachgebiet bekannt sind, extrahiert werden. Sie kann auch
durch Oxidation von Heptaldehyd mit Kaliumpermanganat in verdünnter Schwefelsäure hergestellt
werden (Ruhoff, Org. Syn. Coll. Band II, 315 (1943)). Heptansäure ist
auch von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) kommerziell erhältlich.
-
Triheptanoin
kann durch die Veresterung von Heptansäure und Glycerol durch jegliche
Mittel oder Maßnahmen,
die in diesem Fachgebiet bekannt sind, erhalten werden. Triheptanoin
ist auch von Condea Chemie GmbH (Witten, Deutschland) als Special
Oil 107 kommerziell erhältlich.
-
Ungesättigte Heptanoate
können
ebenfalls für
die Herstellung von Nahrungsergänzungen,
um Fettsäurestoffwechsel-Defizienzen
zu überwinden, eingesetzt
werden.
-
Zusätzlich können im
Rahmen der Erfindung substituierte, ungesättigte und/oder verzweigte
Fettsäuren
mit sieben Kohlenstoffatomen, die leicht ohne spezielle Transportenzyme
in das Mitochondrion eintreten, verwendet werden. Beispielsweise
werden 4-Methylhexanoat,
4-Methylhexenoat und 3-Hydroxy-4-methylhexanoat durch normale β-Oxidation
zu 2-Methylbuttersäure
abgebaut, wobei der abschließende
Abbau über
den Isoleucin-weg erfolgt. In ähnlicher
Weise werden 5-Methylhexanoat, 5-Methylhexenoat und 3-Hydroxy-5-methylhexanoat
durch normale β-Oxidation
zu Isovaleriansäure
abgebaut, wobei der abschließende
Abbau über
den Leucin-Weg erfolgt.
-
Die
Triglyceride mit sieben Kohlenstoffatomen der Erfindung sind geeignet
für eine
orale, parenterale oder intraperitoneale Verabreichung. Sie/Es ist
vorzugsweise für
eine Verabreichung über
einen Verzehr einer Nahrungsmittelsubstanz, welche eine Quelle für Fettsäuren mit
sieben Kohlenstoffatomen, wie Triheptanoin, in einer Konzentration,
welche wirksam ist, um therapeutische Konzentrationen zu erzielen,
enthält,
geeignet. Alternativ ist sie/es für eine Verabreichung als eine
Kapsel oder eingeschlossen in Liposome, in Lösung oder Suspension, allein
oder in Kombination mit anderen Nährstoffen, zusätzlichen
Süß- und/oder
Aromastoffen geeignet. Kapseln und Tabletten können mit Zucker, Schellack
und anderen enterischen Mitteln überzogen
werden, wie dies bekannt ist.
-
Das
Verabreichungsverfahren wird durch das Alter des Patienten und das
Ausmaß der
Fettsäurestoffwechsel-Defizienz
bestimmt.
-
Für die Behandlung
von Säuglingen
und kleinen Kindern mit Fettsäurestoffwechsel-Defekten,
insbesondere Translocase-Mangel, wird Triheptanoin vorzugsweise
als eine Nahrungsergänzung
zu einer künstlichen
Säuglingsnahrung,
welche wenig Fett und/oder verringerte langkettige Fettsäuren umfaßt, hinzugefügt. Exemplarische
kommerziell erhältliche künstliche
Säuglingsnahrungen
für eine
Verwendung mit Triheptanoin umfassen Tolerex (Novartis Nutritionals,
Minneapolis, MN), Vivonex (Ross Laboratories, Columbus, OH) und
Portagen und Pregestamil (Mead Johnson (Evansville, IN).
-
Triheptanoin
wird zu der künstlichen
Säuglingsnahrung
in einer Konzentration, die wirksam ist, um therapeutische Ergebnisse
zu erzielen, hinzugesetzt. Für
Kinder und erwachsene Patienten, die eine Nahrungsergänzung benötigen, z.B.
Chirurgie- oder Onkologiepatienten, welche sich einer Chemotherapie
unterziehen, wird Triheptanoin vorzugsweise als ein der Ernährung dienendes
Getränk
oder als Teil einer Verabreichung einer vollständigen parenteralen Ernährung zugeführt.
-
Bei
Patienten, die unter einem vollständigen Zusammenbruch des Fettsäurestoffwechselwegs aufgrund
eines angeborenen Stoffwechselfehlers leiden, wird Triheptanoin
in einer Konzentration, die ungefähr 15% bis 40%, vorzugsweise
20% bis 35% und am meisten bevorzugt ungefähr 25% der gesamten Kalorien
pro 24 Stunden bereitstellt, verwendet.
-
Bei
Patienten, bei denen der Fettsäurestoffwechselweg
mit verringerter Effizienz funktionsfähig ist (z.B. frühgeborenes
Kind, ältere
Person, Herzpatient), wird Triheptanoin in einer Konzentration,
die ungefähr
15% bis 40%, vorzugsweise 20% bis 35% und am meisten bevorzugt ungefähr 25% der
gesamten Kalorien pro 24 Stunden bereitstellt, verwendet.
-
Da
Propionyl-CoA ein Stoffwechselnebenprodukt der Triheptanoin-Oxidation ist, können erhöhte Propionsäure-Spiegel
im Blut die Folge sein. Darüber
hinaus kann Propionyl-CoA in andere enzymatische Reaktionen, die
toxische Verbindungen, die den Krebs-Zyklus und den Harnstoffzyklus beeinträchtigen,
produzieren, eintreten.
-
Dementsprechend
kann die Verabreichung einer Fettsäure mit sieben Kohlenstoffatomen,
wie einer n-Heptansäure-
und/oder Triheptanoin-Ergänzung,
insbesondere bei Patienten, die einen Anstieg der Propionsäure im Serum
zeigen, die Verabreichung einer Carnitin-Ergänzung und/oder einer Biotin-
und Vitamin B12-Kombination erforderlich machen.
-
In
Gegenwart von überschüssigem L-Carnitin
und des mitochondrialen Enzyms Carnitinacetyltransferase wird Propionyl-CoA
zu Propionylcarnitin, eine nicht-toxische Substanz, die im Harn
ausgeschieden wird, umgewandelt. Biotin ist ein Vitamin-Cofaktor,
der für
das Enzym Propionyl-CoA-Carboxylase, welches die Umwandlung von
Propionyl-CoA zu Methylmalonyl-CoA katalysiert, erforderlich ist.
Cyancobalamin ist eine Form von Vitamin B12, die als ein Cofaktor
für das
Enzym Methylmalonyl-CoA-Mutase, welches die Umwandlung von Methylmalonyl-CoA
zu Succinyl-CoA katalysiert, wirkt. Succinyl-CoA wird leicht in
den Krebs-Zyklus eingeschleust. Dementsprechend wird überschüssiges Propionyl-CoA
im Blut eines Patienten durch Umwandlung in Succinyl-CoA entfernt.
-
Beispiel 1:
-
Ergänzung in
Zelllinien
-
Die
Zugabe von n-Heptansäure
zu in Kultur befindlichen Zellen (Fibroblasten), welche Patienten mit
einer letalen Form von Translocase-Mangel entnommen worden waren,
zeigte eine erfolgreiche Oxidation an.
-
Da
ein Geschwisterkind im Alter von vier Tagen aufgrund eines schweren
Translocase-Mangels gestorben war, wurden von einem Fötus erhaltene Amniozyten
hinsichtlich Kompetenz bezüglich
des Fettsäurestoffwechsels
untersucht. Die Tests enthüllten,
daß der
Fötus ebenfalls
einen schweren Translocase-Mangel aufwies.
-
Von
dem verstorbenen Geschwisterkind entnommene Fibroblasten und von
dem Fötus
entnommene Amniozyten wurden beide hinsichtlich des Fettsäurestoffwechsels
von n-Heptansäure
(C7) unter Verwendung eines Tandem-Massenspektrometrie-Assays, über den
zuvor berichtet worden war (Yang et al., 1998, "Identification of four novel mutations
in patients mit carnitine palmitoyltransferase II (CPT II) deficiency", Mol Genet Metab
64:229–236), ausgewertet.
-
Die
Massenspektrometrieergebnisse sind für Palmitat in 3A und
Triheptanoin in 3B für die von dem verstorbenen
Geschwisterkind entnommenen Fibroblasten und für Palmitat in 4A und
Triheptanoin in 4B für die von dem Fötus entnommenen
Amniozyten aufgeführt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigten, daß n-Heptansäure (3B und 4B)
unabhängig
von der Carnitin/Acylcarnitintranslocase war und trotz des Translocase-Mangels
in beiden Zelllinien leicht zu Propionyl-CoA oxidiert wurde. Basierend
auf der erfolgreichen Verstoffwechselung von n-Heptansäure durch die
beiden Zelllinien, die schweren Translocase-Mangel aufwiesen, wurde
der Tandem-Massenspektrometrie-Assay
ausgeführt
an Fibroblastenzelllinien, die normalen Patienten und Patienten,
die an den folgenden vererbten Defekten der Fettoxidation litten, wie
durch direkten Enzymassay in anderen, mit uns zusammenarbeitenden
Laboratorien bewiesen worden war: Carnitinpalmitoyltransferase I
(CPT I); Carnitin/Acylcarnitintranslocase, schwere Form (TRANSLOCASE);
Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT II); die "kardiale" Form von sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase
(VLCAD-C); die "hypoglykämische" Form von sehr langkettiges
Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD-H); das mitochondriale trifunktionale
Protein (TRIFUNCTIONAL); langkettiges L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
(LCHAD); mittelkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD); kurzkettiges
Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD); Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase – milde
Form (ETF-DH mild); und Elektronentransfer-Flavoprotein QO-Dehydrogenase – schwere Form
(ETF-DH severe), entnommen worden waren. Jede Zelllinie wurde getrennt
mit 7-2H3-Heptanoat (D3-C7),
8-2H3-Octanoat (D3-C8),
9-2H3-Nonanoat (D3-C9) und 16-2H3-Palmitat (D3-C16) inkubiert.
-
Die
Ergebnisse sind als Tandem-Massenspektrometrie in den 5A–L für D3-C7; 6A–L für D3-C8; 7A–L für D3-C9; und 8A–L für D3-C16
angegeben.
-
Die
normale Zelllinie und elf abnormale Zelllinien wurden in Gruppen
von drei analysiert. Für quantitative
Zwecke wurden markierte interne Standards in jede Analyse mit aufgenommen
und sind auf dem ersten Profil in jeder Gruppe als "IS" bezeichnet.
-
Die
Massenzahlen für
diese Standards sind: m/z420 (2H6-Palmitat-C16), m/z308 (2H6-Octanoat-C8), m/z269 (2H9-Isovaleryl-C5) und m/z237 (2H5-Propionat-C3), wobei m/z das Masse:Ladungs-Verhältnis ist.
-
Wie
in 8A gezeigt, kann, wenn normale Zellen mit D3-C16
inkubiert werden, ein Profil von markierten Acylcarnitin-Zwischenprodukten
ausgehend von C16 hinunter und bis einschließlich C4 beobachtet werden.
Die Massenzahlen für
diese 2H3-markierten Acylcarnitine
sind, als Methylester, m/z417 (C16), m/z389 (C14), m/z361 (C12),
m/z333 (C10), m/z305 (C8), m/z 277 (C6) und m/z249 (C4).
-
Wenn
man die verschiedenen mit 16-2H3-Palmitat
D3-C16 inkubierten Zelllinien beobachtet (8A–L), tritt
in CPT I-Zellen praktisch keine Oxidation auf (8B)
und es wird eine minimale Menge von Palmitoylcarnitin aus D3-C16
(m/z417 (C16)) beobachtet, wie erwartet, da Palmitat nicht leicht
in Palmitoylcarnitin für
einen Transport in das Mitochondrion umgewandelt werden kann. Sowohl
in TRANSLOCASE- (8C) als auch CPT II- (8D)
-defizienten Zelllinien tritt keine Oxidation auf, sondern es häufen sich
große
Mengen von markiertem Palmitoylcarnitin aus D3-C16 (m/z417 (C16)) als
Ergebnis der Anwesenheit von CPT I an. Die abnormalen Profile von
markierten Acylcarnitinen in VLCAD-C- (8E), VLCAD-H-
(8F), TRIFUNCTIONAL- (8G), LCHAD-
(8H), ETF-DH-mild- (8K) und
ETF-DH-severe- (8L)-Zelllinien
reflektieren Anhäufungen,
die der Kohlenstoffketten-längenspezifität der fehlenden
Enzymaktivität
entsprechen.
-
Bei
MCAD (8I) erfolgt eine Oxidation klar
hinunter bis zu der C8-Ebene (m/z305,3), an welchem Punkt es eine
ausgeprägte
Anhäufung
gibt, welche die Substratspezifität des fehlenden MCAD-Enzyms
reflektiert. In ähnlicher
Weise endet die Oxidation bei SCAD (8J) bei
m/z249 (2H3-Butylcarnitin-C4).
Diese Ergebnisse zeigen, daß CPT
I, Translocase, CPT II, VLCAD, Trifunctional, LCHAD, SCAD und ETF-DH
allesamt für
eine vollständige Oxidation
von Palmitat benötigt
werden.
-
In
dem Falle von D3-C8 (6A–L) zeigt die relative Anhäufung von
m/z 305 (2H3-Octanoat-C8) ein
eindeutiges Erfordernis sowohl für
Translocase (6C) als auch MCAD (6I)
für eine
vollständige
Oxidation. Obwohl kommerzielle Triglyceride mittlerer Kettenlänge (MCT),
deren Hauptbestandteil Octanoat ist, als unabhängig von CPT I, Translocase und
CPT II angesehen werden, zeigen diese Daten für 2H3-Octanoat-C8, daß MCT keine wirksame Behandlung
für schweren
Translocase-Mangel sind. Ferner veranschaulichen die Daten, daß MCT keine geeignete
Behandlung für
einen MCAD-Mangel wären.
-
Bei
Zelllinien, die mit den ungeradzahligen Kohlenstoff-Substraten D3-C7
(5A–L)
und D3-C9 (7A–L) behandelt worden sind,
basiert die nützliche
Wirkung auf: (1) dem Fehlen des diagnostischen Profils, welches
in einem gewissen Ausmaß aufgrund
einer Oxidation von unmarkiertem endogenem Lipid im Kulturmedium
erzeugt werden könnte;
und (2) den relativen Mengen von m/z235 (2H3-Propionat-C3) als markiertem Endprodukt
des Abbaus von ungeradzahligen Kohlenstoffatomen verglichen mit
jener, die in den normalen Kontrollzellen festgestellt wird (5A für D3-C7
oder 7A für
D3-C9). Diese relative Menge von m/z235 (2H3-Propionat-C3) wird mit der Konzentration
der internen Standards bei m/z269 (2H9-Isovaleryl-C5) und m/z237 (2H5-Propionat-C3)
verglichen. Bei D3-C9 wurde eine Zunahme bei m/z319 (9-2H3-Nonanoat) bei TRANSLOCASE-, CPT II- und
LCHAD-Zelllinien beobachtet.
Diese Ergebnisse zeigen an, daß Translocase,
CPT II und LCHAD allesamt für
eine vollständige
Oxidation von Nonanoat erforderlich sind.
-
Bei
D3-C7 sind die relativen Mengen von 2H3-Propionat-C3 (m/z235), die bei den normalen Zellen
und den hinsichtlich CPT I, Translocase, CPT II, VLCAD, Trifunctional,
LCHAD und SCAD abnormalen Zelllinien produziert werden (5A–H und J),
entweder vergleichbar mit oder liegen über der bei normalen Zellen
festgestellten Menge, was anzeigt, daß eine nützliche Oxidation der Vorstufe
auftrat. Eine beobachtete Ausnahme ist MCAD-Mangel (5I),
die erwartet wird, da D3-C7 MCAD für die Oxidation benötigt, und
in deren Abwesenheit ist m/z291 (2H3-Heptanoylcarnitin-C7)
bedeutend erhöht.
-
Bei
ETF-DH wurde keine Oxidation von markiertem 7-2H3-Heptanoat beobachtet. Diese Ergebnisse
zeigen an, daß mit
Ausnahme von MCAD und ETF-Dehydrogenase mit n-Heptansäure ergänzte Zusammensetzungen
für die
Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der folgenden
Fettsäure-Defekte
verwendet werden können:
Translocase-Mangel; Carnitinpalmitoyltransferase I- und II-Mängel; L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD)-Mangel;
sehr langkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD)-Mangel und kurzkettiges Acyl-CoA-Dehydrogenase
(SCAD)-Mangel.
-
Beispiel 2:
-
In vivo-Anwendung
einer Triheptanoin-Ergänzung bei
einem Patienten mit schwerem Translocase-Mangel
-
Eine
Behandlung des in Beispiel 1 identifizierten Säuglings mit schwerem neonatalen
Translocase-Mangel unter Verwendung einer mit Triheptanoin ergänzten künstlichen
Säuglingsnahrung
mit geringem Fettanteil war erfolgreich. Zusätzlich gibt es Unterstützung für die Korrelation
zwischen dem klinischen Ansprechen auf die Triheptanoin-Therapie
und der in vitro-Massenspektrometrieanalyse
der Amniozyten des Säuglings.
-
Nach
38 Wochen Schwangerschaft erfolgte die Geburt des Säuglings,
dessen Amniozyten hinsichtlich des schweren Translocase-Mangels positiv getestet
worden waren, wie in Beispiel 1 beschrieben.
-
Nabelschnurblut
wurde hinsichtlich der gesamten und freien Carnitinspiegel wie auch
der Spiegel von individuellen Acylcarnitinen durch Tandem-Massenspektrometrie
(Yang et al., 1998, "Identification
of four novel mutations in patients with carnitine palmitoyltransferase
II (CPT II) deficiency",
Mol Genet Metab 64:229–236)
analysiert. Mütterliches Blut
wurde zum Zeitpunkt der Geburt ebenfalls auf eben diese Spiegel
untersucht. Die Ergebnisse bestätigten,
daß der
Säugling
unter schwerem Translocase-Mangel litt.
-
Innerhalb
der ersten zwölf
Stunden nach der Geburt wurde eine mit Triheptanoin ergänzte künstliche
Säuglingsnahrung
mit geringem Fettanteil dem Säugling über eine
Nasen-Magen-Sonde gefüttert. Nachfolgende
Fütterungen
mit der mit Triheptanoin ergänzten
künstlichen
Säuglingsnahrung
erfolgten mit der gleichen Häufigkeit
wie bei jedem termingerecht geborenen Säugling. Carnitin-, Biotin-
und Cyancobalamin-Ergänzungen
waren nicht erforderlich.
-
Arterielle
Blutgase (ABG's),
Elektrolyte, Serum-Harnstoff-Stickstoff
(BUN), Kreatinin, Ammoniak, Glucose, Serumkreatinphosphokinase (CPK), ALT,
AST, Hämoglobin
(Hgb) und Hämatokrit
(Hct) wurden gemäß den Standard-Intensivpflegeprozeduren
für Neugeborene überwacht.
Acylcarnitine wurden zweimal täglich
durch Tandem-Massenspektrometrie quantifiziert. Eine quantitative
Analyse der organischen Säuren
im Harn erfolgte ebenfalls, um die Menge an Dicarbonsäuren, die
im Harn vorhanden war, zu überwachen.
-
Die
Maßnahme
eines Einsatzes einer mit Triheptanoin ergänzten künstlichen Säuglingsnahrung war ein vollständiger Erfolg
bei der Unterdrückung der
Auswirkungen des Translocase-Mangels. Während des Aufenthalts des Säuglings
im Krankenhaus lagen die verschiedenen, oben angegebenen physiologischen
Parameter innerhalb der normalen Bereiche. Der Säugling wurde aus dem Krankenhaus
im Alter von 7–8
Wochen entlassen, wobei er eine perfekte diätetische Behandlung mit der
mit Triheptanoin ergänzten
künstlichen
Säuglingsnahrung
zeigte.
-
Während der
fortgesetzten Versorgung mit der mit Triheptanoin ergänzten künstlichen
Säuglingsnahrung
hatte der Säugling
eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 35 Gramm pro Tag verglichen
mit der durchschnittlichen Gewichtszunahme von 20–25 Gramm
pro Tag bei dem mit einer durchschnittlichen künstlichen Säuglingsnahrung gefütterten
Säugling.
Im Alter von viereinhalb Monaten gedieh der Säugling weiter mittels der mit
Triheptanoin ergänzten
künstlichen
Säuglingsnahrung
und es waren keine Carnitin-, Biotin- oder Vitamin B12-Ergänzungen
erforderlich gewesen.