DE3805744A1 - Phenylcarbamat - Google Patents
PhenylcarbamatInfo
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Phenylcarbamat mit
anticholinesterase Wirkung.
Insbesondere betrifft die Erfindung das (S)-N-Aethyl-3-[(1-di
methylamino)äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat der Formel I
in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz.
Wie aus dieser Formel ersichtlich ist, ist in Form der freien
Base das Kennzeichen der Rotation der Verbindung der Formel I
(-). Jedoch kann es in Form des Säureadditionssalzes (+) oder (-)
sein. Zum Beispiel ist das Kennzeichen der Rotation des Hydrogen
tartrates (+). Die vorliegende Erfindung deckt unabhängig von
ihrem Rotationskennzeichen die freie Basenform wie auch die
Säureadditionssalzformen.
Die racemische Mischung (±)-N-Aethyl-3-[(1-dimethylamino)äthyl]-
N-methyl-phenyl-carbamat in Form ihres Hydrochlorides ist aus der
Europäischen Patentanmeldung 1 93 926 bekannt, wo es als RA₇HCl
identifiziert ist.
In Übereinstimmung mit dieser Offenbarung wird das Racemat in
Form der freien Base durch Amidierung von α-m-Hydroxyphenyläthyl-
dimethylamin mit einem entsprechenden Carbamoylhalogenid er
halten. Die resultierende Verbindung und ihre pharmakologisch
akzeptablen Säureadditionssalze, die auf bekannte Weise aus der
freien Base hergestellt werden können, sind als Acetylcholin
esterasehemmer im ZNS offenbart.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das (-)-Enantio
mere der Formel I und seine pharmakologisch akzeptablen Säure
additionssalze, im nachstehenden als Verbindungen laut vor
liegender Erfindung bezeichnet, eine besonders ausgeprägte und
selektive Hemmung der Acetylcholinesterase aufweisen.
Diese Befunde sind unerwartet, besonders da man nicht glaubte,
daß die Dialkylaminoalkylseitenkette, welche das optisch aktive
Zentrum enthält, zur Hauptsache verantwortlich ist für die
Acetylcholinesterasehemmungsaktivität der Phenylcarbamate.
Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung wurden bisher in der
Literatur nirgends spezifisch offenbart. Die freie Base kann aus
dem Racemat durch Trennung der Enantiomere in Übereinstimmung
mit bekannten Methoden, z. B. durch Verwendung von Di-0,0′-
p-toluol-weinsäure, hergestellt werden. Die Säureadditionssalze
können auf an sich bekannte Weise aus der freien Base hergestellt
werden. Diese schließen beispielsweise das Hydrogentartrat ein.
Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung zeigen pharma
kologische Wirkung wie in Standardtests angezeigt wird und sind
daher nützlich als Pharmazeutika. Sie erreichen das ZNS rasch
nach s. c., i. p. oder p. o. Verabreichung in Ratten. Sie üben eine
Gehirnregion selektive Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität
aus, wobei Hippocampus und corticale Enzyme mehr gehemmt werden
als aus dem Striatum und Pons/Medulla entstandene Acetylcholinesterase.
Überdies haben sie eine lange Wirkungsdauer.
Zum Beispiel veranschaulichen die folgenden Resultate das pharmakologische
Profil der Verbindungen laut vorliegender Erfindung im
Vergleich mit den entsprechenden Isomeren und Racematen. Verbindung A
ist die Verbindung der Formel I in Form ihres Hydrogen
tartrates. Verbindung B ist das optische Isomere des genannten
Salzes. C bezeichnet die racemische Mischung der Verbindung der
Formel I und ihres optischen Isomeres in Form des Hydrochlorides.
Elektrisch hervorgerufene ³H-Acetylcholin-(³H-ACh)-Freisetzung
aus Hippocampusschnitten der Ratte ist ein zweckmäßiges
in vitro Modell zur Untersuchung präsynaptischer muscarinischer
Autorezeptor-Agonisten und -Antagonisten. Dieses Modell kann auch
verwendet werden als eine indirekte Methode zur Auswertung von
Arzneimitteln, die Acetylcholinesterase (AChE) hemmen. Die
Hemmung der AChE-Aktivität führt zur Anhäufung von endogenem ACh,
welches dann mit präsynaptischen muscarinischen Autorezeptoren
aufeinander einwirkt und die weitere Freisetzung von ³H-ACh
hemmt.
Ratten-Hippocampusschnitten (Wistar Stamm, 180-220 g) werden
hergestellt durch kreuzweises Zerhacken ganzer Hippocampus
schnitten mit einem McIlwain-Gewebezerhacker in einem Abstand von
0,3 mm. Hippocampusschnitte, die von 3 Ratten erhalten werden,
werden während 30 Minuten bei 23°C in 6 ml Krebs-Ringer,
enthaltend 0,1 uCi ³H-Cholin, inkubiert und in die Superfusions
kammer übertragen. Die Superfusion findet mit Kreb′s Medium,
enthaltend 10 µM Hemicholinium-3 bei einer Ratte von 1,2 ml/Min.
bei 30°C statt. Die Sammlung von 5 Minuten Fraktionen des
Superfusates beginnt 60 Minuten nach der Superfusion. Zwei
Perioden elektrischer Stimulation (2 Hz rechteckige Impulse
2 msec, 10 mA, 2 Min.) werden nach 70 Minuten (S₁) und nach
125 Minuten (S₂) Superfusion angewendet. Die Testsubstanzen
werden 30 Minuten vor S₂ hinzugefügt und sind anwesend im Super
fusionsmedium bis 145 Minuten Superfusion. Am Ende der Versuche
werden die Schnitte in konzentrierter Ameisensäure gelöst und der
Tritiumgehalt im Superfusat und in den gelösten Schnitten be
stimmt. Der Tritiumabfluß wird ausgedrückt als Bruchteil des
Tritiumabflusses pro Minute. Elektrisch hervorgerufener Tritium
abfluß wird berechnet durch Substraktion des extrapolierten
basalen Tritiumabflusses vom totalen Tritiumabfluß während den
zwei Minuten der elektrischen Stimulation und den folgenden
13 Minuten und wird ausgedrückt als Prozent des Tritiumgehaltes
zu Beginn der Probensammlung. Arzneimittelwirkungen bei durch
Stimulierung hervorgerufenem Tritiumabfluß werden als Ver
hältnisse S₂/S₁ ausgedrückt. Alle Versuche werden im Doppel
ausgeführt, wobei ein programmierbares 12 Kanal-Superfusions
system verwendet wird. Für die Berechnung wird ein Computer
programm verwendet.
Bei diesem Test hemmt Verbindung A elektrisch hervorgerufene
³H-ACh-Freisetzung aus Hippocampusschnitten in ungefähr 40%
(100 µM), währenddem Racemat C (100 µM) in ungefähr 25% hemmt.
Die Hemmeffekte der Verbindung A und Racemates C können durch
Atropin antagonisiert werden. Diese Resultate stehen im Einklang
mit AChE-Hemmwirkungsaktivität. Die Verbindung B ist inaktiv in
diesem Modell.
In diesem Test werden AChE-Präparate aus verschiedenen Regionen
des Rattenhirns (Cortex, Hippocampus und Striatum) verwendet und
die IC₅₀ (Hemmkonzentrationen in µM) bestimmt. Die Enzympräparate
werden 15 Minuten vor der Bestimmung mit dem Inhibitor präinku
biert.
Die AChE-Aktivität wird entsprechend der durch Ellman (Arch.
Biochem. Biophys. 82, 70, 1959) beschriebenen Methode gemessen.
Das Rattenhirngewebe wird in kaltem Phosphatpuffer pH 7,3
(0,25 mM), enthaltend 0,1% Triton X-100, homogenisiert. Nach der
Zentrifugation werden Aliquots des Klarobenaufschwimmenden als
Enzymquelle verwendet. Das Enzym wird mit verschiedenen Konzen
trationen des Inhibitors präinkubiert. Nach verschiedenen Zeiten
wird das Substrat (Acetylthiocholinjodid 0,5 mM) hinzugefügt und
die übrigbleibende Aktivität gemessen.
Die Resultate sind aus der nachstehenden Tabelle 1 ersichtlich:
Wie aus dieser Tabelle ersichtlich ist, ist die AChE-Hemmung mit
Verbindung A etwas höher als mit Racemat C, währenddem Ver
bindung B signifikant weniger aktiv ist.
30 Minuten nach Verabreichung von verschiedenen Dosen der Ver
bindung A wird die AChE-Aktivität in verschiedenen Regionen des
Rattenhirns ex vivo gemessen. Die Methode wird oben beschrieben.
Die gefundenen IC₅₀-Werte sind 7 µmol/kg p. o. im Striatum,
4 µmol/kg p. o. im Hippocampus und 2 µmol/kg p. o. im Cortex. Die
nach der Verabreichung des Racemates C erhaltenen IC₅₀ sind für
alle geprüften Regionen 2 bis 3mal höher. Sechs Stunden nach
Verabreichung der Verbindung A (10 µmol/kg p. o.) ist das AChE im
Striatum immer noch um 16% gehemmt, währenddem zur gleichen Zeit
die Aktivitäten im Cortex und Hippocampus um 39% bzw. um 44%
gehemmt sind.
Männliche OFA-Ratten (150-200 g) werden sowohl für akute als
auch für subchronische Experimente verwendet. Die Tiere werden
während 12 Stunden Perioden von Licht und Dunkelheit gehalten.
Die Tiere werden immer zwischen 11.00 und 13.00 Uhr getötet. Die
Hirne werden sofort herausgeschnitten, hierauf nach der Methode
von GLOWINSKI und IVERSEN, J. Neurochem. 13, 655 (1966) auf Eis
seziert, auf trockenem Eis gefroren und die Gewebeproben bis zur
Analyse bei -80°C gelagert.
Dopamin und seine Metaboliten DOPAC (3,4-Dihydroxyphenylessig
säure) und HVA (Homovanillinsäure) werden in Hirngewebeextrakten
bestimmt. Diese werden erhalten durch Homogenisierung von
gelagerten Hirngewebsproben in 0,1 N HCl, enthaltend 0,05 mM
Acorbinsäure, und nachfolgender Zentrifugation. Es werden
striatale und corticale Gewebe verwendet.
Die Bestimmung der Metabolite wird ausgeführt entweder unter
Anwendung der Gaschromatographie/Massenfragmentographie (GCMS)-
Technik beschrieben von KAROUM et al., J. Neurochem. 25, 653
(1975) und CATABENI et al., Science 178, 166 (1972) oder der
fluorometrischen Methode wie von WALDMEIER und MAITRE, Analyt.
Biochem. 51, 474 (1973) beschrieben wurde. Für die GCMS-Methode
werden Gewebsextrakte hergestellt durch Zugabe bekannter Mengen
deuterierter Monoamine und ihrer jeweiligen Metabolite als
interne Standarde.
Der Dopaminmetabolismus im Striatum ist nach Verabreichung der
Verbindungen A und B und des Racemates C erhöht (Diese Eigen
schaft ist eine Folge der durch die genannten Verbindungen
hervorgerufene Acetylcholinakkumulation.). Dennoch ist Ver
bindung A aktiver als Verbindung B und Racemat C beim Erhöhen der
striatalen Dopaminmetaboliten-Konzentrationen.
Änderungen bei der funktionellen Aktivität des ZNS sind ver
bunden mit einer veränderten Desoxyglukose (DOG)-Verwertung im
Gehirn. Diese können gleichzeitig in verschiedenen Regionen des
Gehirnes sichtbar gemacht werden bei Anwendung der autoradio
graphischen Methode von Sokoloff et al., J. Neurochem. 28, 897
(1977). Die Verabreichung von cholinergischen Wirkstoffen
entweder direkt (Muscarinagonisten) oder indirekt (Anhäufung von
Acetylcholin) bewirkt in diesem Modell ein charakteristisches
"Fingerdruck"-Muster durch Änderung des regionalen Glukose
metabolismus.
Männliche Wistar-Ratten (150-200 g) werden verwendet. Die Wirk
stoffe werden den Tieren in verschiedenen Dosen und auf ver
schiedenen Wegen (i. v., p. o., i. p.) verabreicht. [14C]-2-Desoxy
glucose (125 µC/kg) wird 45 Minuten bevor die Tiere getötet
werden injiziert. Die Hirne werden umgehend herausgeschnitten,
bei -80°C gefroren und anschließend in Scheiben mit einer Dicke
von 20 µm geschnitten. Die optischen Dichten der radiographischen
Bilder werden entsprechend einer Modifikation von Sokoloff et al.
gemessen.
Nach p. o. Verabreichung der Verbindungen A und B (7,5 µmol/kg)
werden signifikante Änderungen in der DOG-Verwertung in ver
schiedenen Regionen des Rattenhirns beobachtet. Die Wirkung der
Verbindung A ist in den ersten 30 Minuten stärker als diejenige
von Verbindung B. Die am meisten ausgeprägten Änderungen werden
in den Gesichtsregionen und dem anteroventralen Thalamus wie auch
im lateralen habenula Nucleus gefunden.
Die Wirkungen der Verbindungen A und B und des Racemates C als
AChE-Hemmer in vivo wird bestimmt durch Messung der ACh-Spiegel
in verschiedenen Regionen des Rattenhirns zu verschiedenen Zeiten
nach Verabreichung des Wirkstoffes.
OFA-Ratten (200-230 g) werden verwendet. Die Tiere werden getötet
durch Mikrowellenbestrahlung eingestellt auf den Kopf (6 kW
Betriebskraft 2450 Mhz Belichtung 1,7 Sek., Pueschner Mikrowellen-Energietechnik,
Bremen). Die Gehirne werden entfernt,
seziert nach Glowinski und Iversen (1966) und bis zur Analyse bei
-70°C gelagert. Die Hirnteile werden homogenisiert in 0,1 M
Perchlorsäure enthaltend intern deuterierte Standards von ACh-d₄
und Ch(cholin)-d₄. Nach Zentrifugieren werden endogenes ACh und
Ch zusammen mit ihren deuterisierten Varianten mit Dipicrylamin
(2,2′,4,4′,6,6′-Hexanitrodiphenylamin) in Dichlormethan als
Ionenpaare extrahiert. Die Ch-Teile werden mit Propionylchlorid
derivatisiert und die resultierende Mischung von ACh- und Propylcholinderivaten
werden mit Natriumbenzolthiolat demethyliert und
durch Massenfragmentographie nach Jenden et al., Anal. Biochem.,
55, 438-448, (1973) analysiert.
Eine einmalige Verabreichung von 25 µmol/kg o. p. steigert die
ACh-Konzentration in Striatum, Cortex und Hippocampus. Die
maximale Wirkung wird ungefähr 30 Minuten nach der oralen Verabreichung
erreicht und nimmt in den nächsten 3-4 Stunden ab. Im
Cortex und Hippocampus sind die ACh-Spiegel bei 4 Stunden noch
signifikant höher verglichen mit Kontrollen. Die Wirkungen sind
dosenabhängig. Der Einfluß der Verbindung B ist signifikant
schwächer als derjenige, der durch das Racemat C ausgelöst wird,
und der Einfluß des Racemates C ist signifikant schwächer als
derjenige, der durch die Verbindung A ausgelöst wird.
Ferner sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angezeigt
als gut verträglich und oral aktiv und sie haben eine lange
Wirkungsdauer, z. B. in den obigen und anderen Standardtests.
Die Verbindungen laut vorliegender Erfindung sind daher nützlich
zur Behandlung der senilen Demenz, Alzheimer's Disease,
Huntington's Chorea, tardive Dyskinesien, Hyperkinesie, Manie,
akute Verwirrungszustände, Down's Syndrom und Friedrich's Ataxie.
Eine indizierte tägliche Dosis liegt im Rahmen von ca. 0,1
bis ca. 25 mg, z. B. von ca. 0,1 bis ca. 5 mg, einer Verbindung
der vorliegenden Erfindung, zusammen mit einem festen oder
flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.
In Übereinstimmung mit den Vorstehenden sieht die Erfindung auch
eine Verbindung laut vorliegender Erfindung vor zur Anwendung als
Pharmazeutikum, z. B. zur Behandlung der senilen Demenz,
Alzheimer's Disease, Huntington's Chorea, tardive Dyskinesien,
Hyperkinesie, Manie, akute Verwirrungszustände, Down's Syndrom
und Friedrich's Ataxie.
Die Erfindung sieht auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
enthaltend eine Verbindung laut vorliegender Erfindung vor, mit
mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
Solche Zusammensetzungen können auf konventionelle Weise hergestellt
werden.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen unkorrigiert und in
Celsiusgraden angegeben.
130 g (±)-N-Aethyl-3-[(1-dimethylamino)äthyl]-N-methyl-phenyldicarbamat
und 210 g (+)-di-0,0′-p-Toluolweinsäure-monohydrat
werden gelöst während Erhitzen in 1,3 Liter Methanol/Wasser
(2 : 1). Nach der Kühlung wird das ausgefallene Salz filtriert
und dreimal aus Methanol/Wasser (2 : 1) umkristallisiert. Das
(S)-Enantiomere wird freigesetzt durch Verteilung zwischen
1 N NaOH und Aether.
[α ] = -32,1° (c = 5 in Aethanol).
[α ] = -32,1° (c = 5 in Aethanol).
Das Hydrogentartrat der Titelverbindung (aus Aethanol) schmilzt
bei 123-125°.
[α ] = +4,7° (c = 5 in Aethanol).
[α ] = +4,7° (c = 5 in Aethanol).
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die systemische transdermale
Anwendung der Phenylcarbamate der Formel I′,
worin
R₁Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclohexyl, Allyl oder
Benzyl,
R₂Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Propyl bedeuten, oder
R₁ und R₂zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind,
ein Morpholino- oder Piperidinoradikal bilden,
R₃Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
R₄ und R₅gleich oder verschieden sind und jedes Niederalkyl
bedeutet und die Dialkylaminoalkylgruppe sich in
meta-, ortho- oder para-Stellung befindet,
als freie Basen oder in Form von pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalzen.
Die Verbindungen der Formel I′ und ihre pharmazeutisch
akzeptablen Säureadditionssalze wie auch ihre Herstellung und
ihre Anwendung als Acetylcholinesterasehemmer sind aus der oben
genannten Europäischen Patentanmeldung 1 93 926 bekannt.
Die Verbindungen der Formel I′ schließen z. B. die oben
definierte Verbindung A und das Racemat C ein.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen
der Formel I′ als freie Basen oder in Form von pharmazeutisch
akzeptablen Säureadditionssalzen, nachstehend als Verbindungen
zur Verabreichung laut vorliegender Erfindung aufgeführt, eine
unerwartet gute Hautpenetration aufweisen, wenn sie percutan
verabreicht werden.
Das Durchdringen der Haut der Verbindungen zur Verabreichung laut
vorliegender Erfindung kann in Standard in vitro oder in vivo
Tests beobachtet werden.
Ein in vitro Test ist der gut bekannte Diffusionstest, der ausgeführt
werden kann in Übereinstimmung mit den Prinzipien, wie sie
in GB 20 98 865 A und durch T. J. Franz in J. Invest. Dermatol.
(1975) 64, 194-195 aufgezeigt werden. Lösungen, die den aktiven
Wirkstoff in unmarkierter oder radioaktiv markierter Form enthalten,
werden auf eine Seite von isolierten Stücken intakter
menschlicher Haut oder haarloser Rattenhaut auf einer Fläche von
ca. 2 cm² angebracht. Die andere Seite der Haut ist in Kontakt
mit physiologischer Kochsalzlösung. Die Menge an aktivem Wirkstoff
in der Kochsalzlösung wird nach an sich bekannten Methoden
gemessen, z. B. durch HPLC oder spektrophotometrischen Techniken,
oder durch Bestimmung der Radioaktivität. Z. B. werden in diesem
Test bei Verwendung von Rattenhaut die folgenden Penetrationsraten
gefunden:
Vorstehend definierte Verbindung A:23,6 ± 14,9%
Verbindung der Formel I in Form der freien Base:28,0 ± 8,2%
Weiterhin wurde gefunden, daß die transdermale Verabreichung der
Verbindungen zur Verabreichung laut vorliegender Erfindung eine
langandauernde und konstante Hemmung der Acetylcholinesterasewirkung
verursacht wie in Standardtests angezeigt wird, mit
langsamem Beginn der Wirkung, was im Hinblick auf die Verträglichkeit
dieser Verbindungen besonders vorteilhaft ist.
Zum Beispiel wurde die Acetylcholinesterasehemmung in verschiedenen
Regionen des Rattenhirnes ex vivo gemessen nach
transdermaler Verabreichung der Verbindungen zur Verabreichung
laut vorliegender Erfindung und verglichen mit der Hemmung, wie
sie nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen erhalten wurde.
Die Verbindungen werden aufgelöst in oder verdünnt mit n-Heptan
bis zu einer Konzentration von 1 oder 3 mg/20 µl. Männliche
Ratten (OFA-Stamm, ca. 250 g) werden in der Nackenregion rasiert
und die Lösung mit einer Mikropipette auf die Haut gebracht. Die
Anwendungsstelle wird sofort mit einem dünnen Plastikfilm und
einem Pflaster gedeckt. Das Tier hat keinen Zugang zum Pflaster.
Zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung werden die Tiere
durch Enthauptung getötet und die verbleibende AChE-Wirkung
gemessen.
Z. B. bewirkt die transdermale Verabreichung der oben definierten
Verbindung A eine langandauernde, dosenabhängige Hemmung der
AChE-Wirkung. Im Gegensatz zum raschen Beginn der Wirkung
entweder nach oraler oder subcutaner Anwendung (max. 15 und
30 Minuten) tritt die AChE-Hemmung nach dieser Anwendungsroute
(max. <2 Stunden) nur langsam ein ohne die Hirnregion-selektive
AChE-Hemmung zu beeinflußen.
Die Resultate sind aus der nachstehenden Tabelle 2 ersichtlich.
24 Stunden nach der transdermalen Anwendung ist die AChE-Wirkung
immer noch in zentralen und peripheren Regionen gehemmt. Nach dem
gleichen Zeitraum hat die oral verabreichte Verbindung A keine
Wirkung auf das Enzym, währenddem nach der s. c. Verabreichung nur
das Enzym im Herz signifikant gehemmt wird.
Unter einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung
demnach eine pharmazeutische Zusammensetzung für die systemische
transdermale Verabreichung vor, enthaltend eine Verbindung der
Formel I′ als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch
akzeptablen Säureadditionssalzes, mit einem pharmazeutischen
Träger oder Verdünnungsmittel, welche geeignet sind für die
systemische transdermale Verabreichung.
Außerdem sieht ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung
die Anwendung einer Verbindung der Formel I′ als freie Base oder
in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes als
Wirkstoff bei der Herstellung einer für die systemische transdermale
Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung
vor.
Die aktiven Wirkstoffe können in jeder konventionellen flüssigen
oder festen transdermalen pharmazeutischen Zusammensetzung
verabreicht werden, z. B. wie beschrieben in Remington's Pharmaceutical
Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs und Spieser,
Pharmazeutische Technologie 1st Edition, Springer und in
GB 20 98 865 A oder DOS 32 12 053.
Zweckmäßig liegt die Zusammensetzung in Form einer viskosen
Flüssigkeit, einer Salbe, eines festen Reservoirs oder einer
festen Matrix vor. Zum Beispiel wird der Wirkstoff durch ein
festes Reservoir oder eine feste Matrix verteilt. Letztere werden
aus einem Gel oder einem festen Polymer gemacht, z. B. einem
hydrophilischen Polymer wie in der Europäischen Patentanmeldung
Nr. 1 55 229 beschrieben.
Der Wirkstoff kann auch in einem Pflaster eingebaut sein.
Die Zusammensetzungen für die transdermale Verabreichung können
von ca. 1 bis ca. 20 Gewichtsprozente an aktivem Wirkstoff der
Formel I′ als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch
akzeptablen Säureadditionssalzes enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen für transdermale Verabreichung
können für die gleichen Indikationen wie für die orale
oder intravenöse Verabreichung verwendet werden. Die Menge des zu
verabreichenden pharmazeutischen Wirkstoffes wird individuell
abhängen von den Charakteristika der Wirkstofffreisetzung der
pharmazeutischen Zusammensetzungen, der in in vitro und in vivo
Tests beobachteten Penetrationsrate des Wirkstoffes, der Stärke
des Wirkstoffes, dem Umfang der Hautkontaktfläche, dem Teil des
Körpers, welcher mit der Formulierung belegt ist und der Dauer
der verlangten Wirkung. Die Menge an aktivem Wirkstoff und die
Fläche der pharmazeutischen Zusammensetzung usw. können bestimmt
werden durch routinemäßig durchgeführte Bioverfügbarkeitstests,
wobei die Blutspiegel des Wirkstoffes nach Verabreichung des
Wirkstoffes auf unversehrte Haut in einer pharmazeutischen
Zusammensetzung laut vorliegender Erfindung verglichen werden mit
den Blutspiegeln des Wirkstoffes wie sie nach oraler oder intravenöser
Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dose des
pharmakologisch aktiven Wirkstoffes beobachtet werden.
Ist die tägliche Dose eines Arzneimittels für orale Verabreichung
gegeben, so wird die Wahl einer geeigneten Menge des Arzneimittels,
welches in einer transdermalen Zusammensetzung laut vorliegender
Erfindung enthalten ist, abhängen von den pharmako-
kinetischen Eigenschaften des Wirkstoffes, einschließlich des
Leberpassageeffektes; von der Menge Arzneimittel, welches durch
die Haut absorbiert werden kann von der in Frage stehenden Matrix
für eine gegebene Anwendungsfläche und in einem gegebenen Zeitraum;
und von dem Zeitraum, in dem die Zusammensetzung angewendet
werden soll. So kann ein Arzneimittel mit einem hohen Leberpassageeffekt
eine relativ kleine Menge in der transdermalen
Zusammensetzung benötigen, verglichen mit der täglichen oralen
Dosis, da der Leberpassageeffekt vermieden wird. Andererseits
wird im allgemeinen ein Maximum von nur annähernd 50% des
Arzneimittels in der Matrix durch die Haut in einer 3-Tage-
Periode freigesetzt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen laut vorliegender Erfindung
haben im allgemeinen z. B. eine effektive Kontaktfläche
des Arzneimittelreservoirs auf der Haut von ca. 1 bis
ca. 50 Quadratzentimeter, vorzugsweise ca. 2 bis 20 Quadratzentimeter,
und sollen angewendet werden während 1-7 Tagen,
vorzugsweise 1-3 Tagen.
Zum Beispiel kann die Verbindung A in einer Dose von 10 mg auf
einen Flecken von ca. 10 cm², einmal alle drei Tage verabreicht
werden.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung.
Zusammensetzung:
Verbindung der Formel I′, z. B. Verbindung A20%
Hydrophilisches Polymer, z. B. Eudragit E 100*)30%
Nicht schwellendes Acrylatpolymer, z. B. Durotack 280-2416**)44%
Weichmacher, z. B. Brÿ 97***) 6%
*)Registrierte Handelsmarke, erhältlich durch Röhm,
Darmstadt, W. Deutschland
**)Registrierte Handelsmarke, erhältlich durch Delft National
Chemie Zutphen, Holland
***)Registrierte Handelsmarke, erhältlich durch Atlas Chemie,
W. Deutschland
Die Komponenten werden Aceton oder Aethanl oder einem anderen
geeigneten flüchtigen organischen Lösungsmittel zugegeben und
gemischt, wobei eine viskose Masse, erhalten wird. Die Masse wird
auf eine aluminisierte Polyesterfolie (23 Mikron dick) unter
Verwendung eines üblichen Apparates verstreut, wobei ein Film von
0,2 mm Dicke (feucht) gebildet wird. Man läßt den Film bei
Zimmertemperatur während 4 bis 6 Stunden trocknen. Die Aluminiumfolie
wird dann in Stücke von ca. 10 Quadratzentimeter geschnitten.
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von (S)-N-Aethyl-3-[(1-dimethyl
amino)äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat der Formel I
in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Enantiomere aus dem entspre
chenden Racemat trennt und die resultierende Verbindung der
Formel I in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz
gewinnt.
2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung des Hydrogen
tartrates der Verbindung der Formel I.
3. Eine Verbindung der Formel 1 in Form der freien Base oder
als Säureadditionssalz wie in Anspruch 1 definiert.
4. Das Hydrogentartrat des (S)-N-Aethyl-3-[(1-dimethyl
amino)-äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamates.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 3 oder 4 in einer pharma
zeutisch akzeptablen Form zur Anwendung als Pharmazeutikum.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 3 oder 4 in einer pharma
zeutisch akzeptablen Form zur Anwendung bei der Behandlung
von seniler Demenz.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 3 oder 4 in einer pharma
zeutisch akzeptablen Form zur Anwendung bei der Behandlung
von Alzheimer′s Disease.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 3 oder 4 in einer pharma
zeutisch akzeptablen Form zur Anwendung bei der Behandlung
von Huntington′s Chorea, tardive Dyskinesien, Hyperkinesie,
Manie, akute Verwirrungszustände, Down′s Syndrom oder
Friedrich′s Ataxie.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine
Verbindung nach Anspruch 3 oder 4 in einer pharmazeutisch
akzeptablen Form, mit einem pharmazeutischen Träger oder
Verdünnungsmittel.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur systemischen
transdermalen Verabreichung, enthaltend eine Verbindung der
Formel I′,
worinR₁Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclohexyl, Allyl oder
Benzyl,
R₂Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Propyl bedeuten,
oder
R₁ und R₂zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden
sind, ein Morpholino- oder Piperidinoradikal
bilden,
R₃Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
R₄ und R₅gleich oder verschieden sind und jedes Nieder
alkyl bedeutet und die Dialkylaminoalkylgruppe
sich in meta-, ortho- oder para-Stellung
befindet,als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalzes, mit einem pharmazeutischen Träger oder
Verdünnungsmittel, die geeignet sind für eine systemische
transdermale Verabreichung.
11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin
die Verbindung der Formel I′ das (S)-N-Aethyl-3-[(1-dimethyl
amino)-äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat als freie Base
oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes
ist.
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin
die Verbindung der Formel I′ das (S)-N-Aethyl-3-[(1-dimethyl
amino)-äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat in Hydrogen
tartratform ist.
13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin
die Verbindung der Formel I′ das (S)-N-Aethyl-3-[(1-dimethyl
amino)-äthyl]-N-methyl-phenyl-carbamat als freie Base oder
in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes
ist.
14. Die Anwendung einer Verbindung der Formel I′ wie in
Anspruch 10 definiert als freie Base oder in Form eines
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes als aktiver
Wirkstoff bei der Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, die geeignet ist für die systemische
transdermale Anwendung.
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