DE2815621A1

DE2815621A1 - Anthelmintika

Info

Publication number: DE2815621A1
Application number: DE19782815621
Authority: DE
Inventors: Jean Jacques Dr Gallay; Manfred Dr Kuehne; Alfred Dr Meyer; Oswald Rechsteiner; Max Dr Schellenbaum
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1977-04-12
Filing date: 1978-04-11
Publication date: 1978-10-19
Also published as: BE865870A; MX5951E; PL206019A1; IT1113128B; FR2387220A1; AU520836B2; ATA253478A; ZA782086B; PH18234A; IE780704L; IE46718B1; IL54474A0; NL7803886A; PL115361B1; YU85778A; FR2387220B1; GB1599970A; AT363078B; DK155603B; AU3502278A

Description

BOOO München 2 · BräuhausstraQe 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 - Telegramme Zumpat · Telex 5 29*73^ ' ^w -*' ^-

5-11083/1+2/-

GIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel/Schweiz Ant lie lmint ika

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-,Derivate mit anthelmintischer Wirksamkeit, Verfahren zur .Herstellung dieser Verbindungen, Mittel enthaltend diese Verbindungen als aktive Komponente und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Helminthen, insbesondere von Trematoden

in Haus- und-Nutztieren. ^.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

(D

in welcher

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,

R₁ Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis

809842/0958

44

281562-

4 Kohlenstoffatomen, eine Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl- oder N₅N-DialkylthiocarbaiDoy!gruppe mit je bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoy!gruppe, die Phenylsulfonylgruppe, die 4-Methylphen3^rlsulfony!gruppe oder den Rest

in welcher Q eine Carbonylgruppe, eine Thiocarbonylgruppe oder eine Oxalylgruppe, Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe, Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe, Sauerstoff oder Schwefel, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Alkanoylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen und 0, 1, 2 oder 3 und 0, 1 oder 2 bedeuten

8098/,2/09SS

und, falls R., ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel I.

Unter Halogen als Bedeutung von R„, R₃ und R, in Formel I sowie von Y in Formel IV ist vorzugsweise Chlor oder Brom zu verstehen.

In der vorliegenden Beschreibung sind unter "Helminthen" im Gastrointestinaltrakt oder in anderen Organen schmarotzende Nematoden, Cestoden und Trematoden zu verstehen.

Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helminthen grosse Schäden. So zeigen von diesen Parasiten befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum und eine deutlich verminderte Nutzleistung sondern teilweise so starke Schädigungen, dass die erkrankten Tiere eingehen. Um in der Viehbewirtschaftung derartige Ertragsainbussßn, die bei epidemieartigem Auftreten des Wurmbefalls in/Viehherden ein beträchtliches Ausmass annehmen können, zu verhindern oder wenigstens zu mindern, ist man laufend bemüht, Mittel zur Bekämpfung der Helminthen einschliesslich ihrer EntwicklungsStadien bereitzustellen.

Es i-^st zwar eine Reihe von Substanzen mit anthelmintischer Wirksamkeit bekannt, jedoch können diese Wirkstoffe die an sie gestellten Forderungen nicht in der gewünschten Weise befriedigen, da sie beispielsweise bei Verabreichung verträglicher Dosen nicht in jedem Fall eine ausreichende Aktivität aufweisen oder bei therapeutisch wirksamer Dosierung unerwünschte Nebenwirkungen wie Intoxikationen hervorrufen.

So werden beispielsweise in der britischen Patentschrift Nr. 1.344.548 und in der französischen Patentschrift No. 1.476.. 558 Benzimidazol-Derivate für die Anwendung auf verschiedenen Gebieten,' darunter in letzterer in allgemeiner Form die Verwendungsmöglichkeit gegen Helminthen, genannt.

Es wird nun vorgeschlagen, die erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate der Formel I zur Bekämpfung von Helminthen einzusetzen.

809842/0968

Die Benzimidazol-Derivate der Formel I zeichnen sich durch Überlegene anthelmintische Wirksamkeit insbesondere gegen Trematoden aus, wobei besonders ihre Wirkung gegen Fascioliden (wie z.BwFasciola hepatica) hervorzuheben ist.

809842/0956

Unter diesen sind die unter folgende eingeschränkte Formel II fallenden Verbindungen bezüglich ihrer Wirksamkeit als bevorzugt anzusehen:

^R3^	V	I	— S-R
-X^	^R4	k	(O)_n

in welcher

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,

R, Wasserstoffj eine Alkanojlgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe,

Rp Wasserstoff, Chlor oder'die Methylgruppe,

Ro Wasserstoff, Chlor,.die Methylgruppe oder die Methoxygruppe,

R, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,

Y Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und

m O, 1, 2 oder 3 und

η O, 1 oder 2 bedeuten

und, falls R-, ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel II.

Ferner sind Verbindungen folgender eingeschränkter Formel III durch hohe Aktivität gekennzeichnet:

809842/096& ORfGfNAL INSPECTED

2815651

(in)

in welcher R

eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe^ Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, Sauerstoff oder Schwefel, Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und 0, 1, 2 oder 3 und 0, 1 oder 2 bedeuten.

DarUberhinaus zeichnen sich Verbindungen der folgenden eingeschränkten Formel IV durch günstige therapeutische Wirksamkeit

(IV)

809842/0956

in welcher

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,

und
Y Halogen oder die Methylgruppe mit der Massgabe, dass

in dem über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen von Y entsprechenden Substituenten besetzt sein muss und die 6-Stellung stets unbesetzt zu sein hat, darstellen und
m 1 oder 2 bedeutet*

809642 /0956

281562

Die zur Herstellung der .Verbindungen der Formeln I-IV verwendeten Ausgangsverbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:

(V)

+ CS,

II

(VI)

worin R2, Ro, R/, X, Y und m die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 10° bis 150⁰C, vorzugsweise 30° bis 10O⁰C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base statt.

Als organische Lösungsmittel sind-beispielsweise-Alkohole wie Methanol, Aethanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol.oder Toluol oder cKbrierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten. Unter Basen, sind beispielsweise zu verstehen Alkali, tertiäre Amine oder organische Basen wie Pyridin.

b)

(V)

C₂H₅O-C-S

Alkali

(VI)

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 20° bis 150⁰C, vorzugsweise 50° bis 100⁰C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln statt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Aethanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol.oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten.

281

.62

ί-V)

H₀

N-C-NH

(VI)

Die Umsetzung findet durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner bei Temperaturen von 150° bis 22O°C, vorzugsweise 170° bis 190⁰C statt, wobei die Ausgangsverbindung (V) als Hydrochlorid vorliegen muss.

d) (V)

+ CSCl₂

(VI)

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0° bis 120°C, vorzugsweise 20° bis 80⁰C, in Wasser oder für die Reaktionspartner inerten organischen Lösungsmitteln statt.

ATs inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Chloroform zu betrachten.

(V)

(NH₄SCN)

(VI)

Die Umsetzung findet bei Tempaaturen von 60° bis 180⁰C, vorzugsweise 80° bis 150⁰C ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasser oder Alkohole wie Methanol, Aethanol oder die Propylalkohole statt, wobei die Ausgangsverbindung (V)- als Hydrochlorid vorliegen muss.

Bei den gemHss Verfahren a) bis e) angewendeten Methoden zur Herstellu der Verbindungen der Formel (VI) handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben s ind:

Verfahren a) Verfahren b) Verfahren c) Verfahren d) Verfahren e)

J.Chem.Soc. 1950, 1515-1519

Org. Syntheses Coll. Vol. IV, 569-570

J. prakt. Chemie 7j> (19O7) 323-327

Chem. Ber. .20 (1887) 228-232

Ann. 22_1, (1883) 1-34

Ann. 22J5, (1885) 243-247

Die Verbindungen der Formeln I-IV lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:

Verfahren I

Hai

R- Sulfoester Tosylat

(VI)

(la)

worin R, R₃₅ R₃,"R^, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai Halogen, Sulfoester einen Monoalkylsulfatrest und Tosylat einen p-Toluolsulfonylrest darstellen.

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0° bis 100°, vorzugsweise 20° bis 8O⁰C, in Wasser, organischen Lösungsmitteln oder Gemischen davon in Gegenwart einer Base statt. Falls organische Basen verwendet werden, kann auf ein zusätzliches Lösungsmittel verzichtet werden.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, Aether, oder Ketone zu betrachten. Unter Basen sind beispielsweise zu verstehen Alkali, organische Basen wie Pyridin oder tertiäre Amine.

Bei den gemäss Verfahren I angewendeten Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben sind:

J.Chem.Soc. 1949, 3311-3315

Chem.Abstr. _53 8124 e (Yakugaka Zasski 28, 1378-1382 (1958)

Chem. Abstr. 52_ 11773 d (1958)

Verfahren II

S-R + Z

(Ia)

(Ib)

worin R, R·,,

S-R

R,, X, Y und m die unter den Formel

I " angegebenen Bedeutungen besitzen und Z in den nachfolgend beschriebenen Verfahrensvarianten (a) bis (d) speziell definiert wird.

809842/0958

Z = (R-^)₂O oder R₁-HaI, wobei R. Alkanoyl oder Benzoyl und Hai Halogen bedeuten..

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis ^f-IOO⁰C, vorzugsweise 0° bis 60°C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darliberhinaus Dimethylformamid. Unter Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.

Z = R,C1 oder R,-Ester, wobei R-. Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Methylphenylsulfonyl bedeuten.

'Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis +100⁰C, vorzugsweise 0° bis 60⁰C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darüberhinaus Dimethylformamid.

Z * R₁Cl, wobei R₁ Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl oder N,H--Dialkylfchiocarbamoyl bedeuten.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20° bis 150°C, Vorzugs- weise 50° bis 100°C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Unter Basen sind beispielsweise zu verstehen NaOH, KOH, Alkalicarbonat, Trialkylamin oder Pyridin.

809842/096$

d)

Z = R-j-Hal, wobei R, Alkoxycarbonyl und Hal Halogen bedeuten.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis flGO°C, vorzugsweise 0° bis 60°C, in inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darüberhinaus Dimethylformamid. Unter Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.

Bei den gemäss Verfahren II angewendete^ Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib handelt es sich unt-bekannte Verfahren, die in J.Het.Chem. .6 (1969) 23-28 beschrieben sind.

S-R

Oxidation

CIa) (Ic)

worin R, R₂, Ro, R,, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und η gleich 1 oder 2 ist.

Die Oxidation findet bei Temperaturen von -20° bis +100⁰C, vor-, zugsweise 0° bis 50⁰C, in Wasser oder organischen Säuren in Gegenwart von KMnO,, Persäuren wie beispielsweise Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder H₂O₂ statt, wobei für den Fall, dass η gleich 1 ist m-Chlorperbenzoesäure ein bevorzugtes Oxydationsmittel darstellt, während im Fall von η gleich 2 Peressigsäure und für die Oxidation besonders geeignet sind.

Zl·

Bei den gemäss Verfahren III-angewendeten Methoden zur Durchführung der Oxidation der Verbindungen der Formel Ia handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben sind:

J.Chem.Soc. 1949, 3311-3315

Verfahren IV

(^YW

S-R

(Id)

S-R

bzw. Isomere bezügliche der N-Q-N-Bindung

worin R, R₂J R3J Ra, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und Q eine Carbonyl, Thiocarbonyl oder Oxaly!gruppe bedeutet.

8O9842/09BB

281 5S2^

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von -20° bis +120⁰Cj vorzugsweise -10° bis +90⁰C in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base oder auch ohne Base statt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol,oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie die Chlorbenzole.

Unter Basen sind organische oder anorganische Basen wie beispielsweise Pyridin oder Trialkylamin sowie NaOH oder K^CO-zu verstehen.

Bei der gemäss Verfahren IV angewendeten Methode hande.lt essich um ein bekanntes Verfahren, das in der USA-Patentschrift Nr. 3.256.294 beschrieben ist.

Die zur Herstellung der erfindungsgenuissen Verbindungen der Formel I dienenden Ausgangsverbindungen der Formel V sind teilweise bekannt. So sind z.B. einige der Verbindungen der Formel V in der schweizerischen Patentschrift Nr. 462847 beschrieben. Diese Ausgangsverbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Hingegen sind die als Zwischenprodukte fungierenden Verbindungen der Formel VI als neu anzusehen.

8098-62/0958

Beispiel 1 Herstellung von 5-Chlor-6-(2^r

thio-bertzimidazol·

Zu einer Lösung von 400 g 5-ChIOr-S-(Z¹,A^dichlorphenoxy)-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thion und 175 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 175 ml Wasser und 350 ml Alkohol werden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 73 ml Methyljodid gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung zwischen 10 und 15°C gehalten wird» Zur vollständigen umsetzung wird das Reaktionsgeraisch zuerst 30 Minuten bei Raumtemperatur, dann 1 Stunde bei 5Ö°C und erneut 18 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.

Die resultierende Emulsion wird innerhalb von 30 Minuten in dünnem Strahl in 5 1 Wasser gegossen, dabei bildet sich ein farbloser Niederschlag, welches abfiltriert» mit 3 1 Wassex gewaschen und bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet wird. Man erhält 400 g 5-Chlor-6-(2^r ,4*-dichlorphenoxy}-2-methylthio-benzimidazol vom Schmelzpunkt 178°C» was einer Ausbeute von 98 Z entspricht»

Das durch Umkristallisation aus Alkohol-Wasser gerähigte Produkt schmilzt bei 185-186°C.

809842/0950

Beispiel 2

Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4^{-dichlorphenoxy)-2-methyl·- sulfinyl-benzimidazol

Zu einer auf 0° bis 5°C gekühlten Lösung von 35 g 5-Chlor-6-(2 *,4* -dichlorphenoxy) -2-methylthiO-benziniidazo 1 in 1750 ml Chloroform wird eine Lösung von 19,5 g 90 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 450 ml Chloroform innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wM 3 h bei 0° bis 5°C, dann 15 h bei Raumteiperatur weitergerUhrt und anschliessend von dem in geringem Masse auftretenden Niederschlag befreit. Das noch restliche m-Chlorperbenzoesäure enthaltende Filtrat wird mit Natriumbisulfit-Lösung behandelt, mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus 500 ml Essigsäureäthylester unter gleichzeitiger Klärung der heissen Lösung mit Aktivkohle und anschliessender Trocknung der weissen Kristalle bei 50⁰C erhält man 26 g 5-Chlor-6-(2¹,4^r-dichlorphenoxy)-2-methylsulfinyl-benzimidazol vom Schmelzpunkt 2O6-2O8°C, was einer Ausbeute von 69 % entspricht.

809842/0956

Beispiel 3

Herstellung von 5-Chlor-6- (2^f ,4' -dichlorphenoxy)-2-roethylsuIfonylbenzimidazoI

Zu einer durch Kühlung bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung von 100 g 5-Chlor-5-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylthiobenzimidazol in 800 ml Eisessig werden 122,5 ml 40 %ige Peressigsäure innerhalb von 30 Minuten unter Rühren

zugetropft. Die entstehende dunkelrote Lösung wird 15 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Es bildet sich eine dickflüssige Suspension, die mit 4 1 demineralisiertem Wasser versetzt wid. Anschliessend wird der gebildete Nierschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Man erhält 96 g 5-Chlor-6~(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylsulfonylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 215-218°C, was einer Ausbeute von" 89 7o entspricht.

809842/0958

281562

Beispiel 4

Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-1(3)-methoxycgrbonyl-2-methylthio-benzimidazol

Zu einer auf 18°C abgekühlten Lösung von 10 g 5-Chlor-6-[2¹,4'-dichlorphenoxy)-2-methyIthio-benzimidazo1 in 100 ml Pyridin werden 4,5 g Chlorameisensäuremethylester unter Rühren und Kühlen langsam zugetropft. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, dann in ein Gemisch von 200 ml kons. Salzsäure und 350 g Eis gegossen und der Niederschlag abgenutscht. Das abgenutschte Gut wird mit Wasser neutral gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet, mit 100 ml absolutem Aethanol angeschlämmt, zum Rückfluss erhitzt und anschliessend auf 5°C abgekühlt, mit Wasser versetzt, filtriert und bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Man erhält 11,2 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-1(3)-methoxycarbonyl-2-methylthio-benzimidazol vom Schmelzpunkt 62-66°C, was einer Ausbeute von 96 % entspricht.

809842/0958

Tabelle

wS-CH.

Schmelzpunkt in ⁰C

Cl

ei ci_y/

Cl

CH.

ei// Vd-185-186

158-159

Cl

179-180 169-170 172-173 127-129 196-197

Cl

909842/0966

Nr. R,

S chinas lpunkL Im °C

Cl

10 Cl

11 CH-

12 Cl

13 CH,

14 Cl

15 CH.

16 Cl

Cl Cl

Ko.

Cl CIL

fi %

0-

Cl

OCH₃ Cl

V_s-

Cl

ClT

17 CH,

18 CH,

ci/Vü.

CH,

175-176

191-193 203-204 198-199 184-186 171-173

209-211

184-186 80-82

CH

809842/095S

Nr. R

Cl

- yr-

Schmelzpunkt in ⁰C 125-127

20 CH-

OCH₃

CIvT^-Io-95-97

21 Cl

155-157

22 CH-

CH,

CH-

Cl Cl

CH-, CHo 118-124 162-164 226-228

Cl CH₃S

Cl

Ci-Z^V-O-

Cl Cl-

" F—/~Vs-

155-157 155-156 211-212 131-134

809842/095 I

Nr. R,

29

30 η

31 H

32

—0-

Cl

Br

schmelzpunkt I_n ο.

152-154 172-174 177-178

32 κ

Cl Cl

174-175

-S-139-141

H

NC-/ V-O-167-168

// Vo-124-126

H

ei

122-125

H

Cl

105-108 157-159

809842/0956

Nr. R,

39 H

40 H 41 H

Cl

_c , _Λ 281552-

Schmelzpunkt in ⁰C

190-192

145-147 191-192

42 H 43 H

CH.

118-121 137-139

44 H 45 CH₃O- C

46 H 47 H 48 .

CH₃ *

Cl

0-

CH.

C^(CH₃)

Cl

192-194 165-168 163-165

809842/0956

- VT-

Nr. R,

CH. CH,SO~/~V_o-

^W

Schmelzpunkt in

50 Cl

51

-52

Cl

ci ch₃so₂-/~Vo_

Cl

Cl CHoO /~Λ O

210-214

53 Cl

54 Cl

Cl \_0

Cl CH₃CO-/A_o-

55 Cl

56 Cl

57 H

58 Br

Cl

169-170

809842/095$

	^R3	- 7» - 3Jf	2815??-
Nr.	CH₃O-	ζ	Schmelzpunkt in ⁰C
59	CH₃O-	/~Vo_
60	C₂H₅O-
61	C₄HO-	Ο^Ό-
62	ci'ci Ci-O-O-

Cl

Tabelle 2

Verbindung

Schmelzpunkt in ⁰C

1 Cl

93-95

112-115

809842/0958

ORIGINAL INSPECTED

3G

Tabelle

CL-.

S -- CH₃

Schmelzpunkt in ⁰C

-COOCH₃ * -COCH₃ *

-COOC₄H₉ 62-66

121-130

auch Strukturformel

CL-

S --GH,

möglich

809842/0956

Tabelle 4

S-R

Nr.

Schmelzpunkt in ⁰C

-CH₂-CH=CH₂ -(CH₂) 3CH₃

CH₂-C=CH

C₂H₅

-CH

CH

-(CIU)₅CH

2 W

■^CH2-\'_7-^NO2 147-150 122-125

63-65

136-139

65-70

168-171

89-92
90-95

809842/0958

- aer-

Tabelle Nr. Verbindung

Schmelzpunkt in ⁰C

Gl

204-206

Cl

if

f"^CH3 0 215-218

CW VoJ. '

S-C₂H₅

289-294

CH₃O

191-193 166-170

Cl/ Vi)-

¹V=/

il S-CH,

XJl Cl

197-200

Cl

S-CH,

Cl

239-243

Cl

Cl Cl

809842/0956

3B 2815671

Verbindung Schmelzpunkt in ⁰C

166-170

S-CH, 185-187

809842/0958

2815671

Die anthelmintische Wirksamkeit der Benzimidazol-Derivate der Formel I wird anhand des folgenden Versuches demonstriert:

Versuch an mit Fasciola hepatica infestierteii Ratten

Weisse Laborratten wurden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wurden pro Versuch je 3-befallene Ratten mit dem jeweiligen Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wurde, an drei aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. Die Wirkstoffe wurden in Dosen von je 300, 100, 30 und 10 mg/kg Körpergewicht geprüft. Zwei Wochen nach Verabreichung des Wirkstoffes wurden die Versuchstiere getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach der Sektion der Versuchstiere durch Vergleich der in den Gallengängen verbliebenen Anzahl Parasiten mit unbehandelten, gleichartig und gleichzeitig infizierten Kontrolltieren.

Bei therapeutisch wirksamen Dosen wurde das Mittel von den Ratten symptomlos vertragen.

8098A2/0956

- vr-

Tabelle 6 Minimale Wirkstoffdosis bei voller Wirkung gegen Leberegel

Verbindung Nr.	Dosis in mg/kg
1 (T 1)	3 X 10
2 (T 1)	3 X 30
3 (T 1)	3 X 100
4 (T 1)	3 X 30
' 5 (T 1)	3 X 100
6 (T 1)	3 X 30
7 (T 1)	3 X 10
9 (T 1)	3 X 10
11 (T 1)	3 X 100 *
14 (T 1)	3 X 10
15 (T 1)	3 X 10
17 (T 1)	3 X 300 *
23 (T 1)	3 X 10
24 (T 1)	3 X 30 *
25 (T 1)	3 X 100 *
26 (T 1)	3 X 30
28 (T 1)	3 X 100 *
30 (T 1)	3 X 30
31 (T 1)	3 X 10
33 (T 1)	3 X 30
35 (T 1)	3 X 30
36 (T 1)	3 X 100
37 (T 1)	3 X 30
38 (T 1)	3 X 30

809842/0956

Verbindung Nr	(T	D
39	(T	D
40	(T	D
42	(T.	D
43	(T	D
44	(τ :	D
45	(T	2)
1	(T	2)
2	(T	3)
1	(τ	3)
2	(T	4)
1	(T	4)
2	(T	4)
3	(T	4)
4	(T	4)
5	(T	4)
7	(T	5)
1	(T	5)
2	(T	5)
3	(T	5)
5	(T	5)
6	(T	5)
7-

Dosis in'mg/kg

3 X 10 0 3 X 100 3 X 100 * 3 X 100 3 X 100 3 X 100 3 X 30 3 X 100 3 X 10 3 X 10 3 X 10 3 X 30 3 X 100 3 X 10 3 X 10 3 X 100 3 X 10 3 X 30 3 X 100 * 3 X 10 ■ 3 X 100 3 X 100

809842/095$

Die erfindungsgeinässcn Wirkstoffe werden zur Bekämpfung parasitärer Helminthen bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden verwendet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,5 und 100 mg pro Kürpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltenden Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.-%. Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung dieser Applikationsformen dienen zum Beispiel Übliche feste Trägerstoffe wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Baumwollsaatmehl oder mit dem Wirkstoffen nicht reagirende Flüssigkeiten wie OeIe und andere, für den tierischen Organismus unschädliche Lösungs- und Verdünnungsmittel. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emulsionen dies zulassen, können die Wirkstoffe den Tieren auch z.B. subcutan injiziert werden. Ferner ist auch eine Verabreichung der Wirkstoffe an die Tiere mittels Lecksteinen (Salz) oder Molasse-Blöcken möglich.

Liegen die anthelmintischen Mittel in Form von Futterkonzentrat vor, so dienen als Trägerstorfe z.B. Heu, Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futter können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika oder andere Pestizide, vornehmlich Bakteriestatika, Fungistatika, Coccidiostatika oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe ent-

- yc-

halten. Auch können sia mit anderen Anthelmincika Iombuaerr. werden, wodurch ihre Wirkung verbreitere und an gegebene Umstände angepasst wird7

Als solche sind zu nennen:

Nematodenmittel z.B. Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Bephenium, Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, Diäthylcarbamazin, DDVP, 1,4-Di-(D-glyconyl)-piperazin, Dithiazanin, Dow ET/57 Dowco 132, Gainex, Hexachlorophen, Hexy!resorcin, Jonit, Levamisol, Methylenviolett, 1-Methy1-1-tridecyl-piperazinium-4-carbonsäure-äthy1-ester, Methyridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbendazol, Parvex Phenothiazin, Piperazin, Polymethylenpiperazin, Pyrantel, Pyrviniumembonat, Rametin, Rönne1, Santoin Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, Thenium, Thiabendazol, Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxybendazol, Fenbendazol, Albendazol, Oxfendazol;

Cestodenmittel z.B. Acranil, Arecolin, Atebrin, Bithionol, Bithionol-sulfoxid, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, Dibutylzinndilaurat, Dichlorophen, Diocty!zinndichlorid, Dioctylzinnlaurat, Filixsa'ure, Hexachlorophen, Mepaesin, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.

809842/0956

2B1bB/1

Die Herstellung erfindungsgemässer anthelmintischer Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise durch inniges Vermischen und Vermählen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I mit geeigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von gegenüber den Wirkstoffen inerten Dispersions- oder Lösungsmitteln.

Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen und angewendet werden:

Feste Aufarbeitungsformen:

Granulate, UmhUllungsgranulate, Imprägnierungsgranulate und Homogengranulate.

In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate (Wettable Powder;

Flüssige Aufarbeitungsformen:

Lösungen, Pasten Emulsionen ("insbesondere gebrauchsfertige Suspensionen (Drenches).

Ba Korngrösse der Trägerstoffe beträgt für Stäubemittel und Spritzpulver zweckmässig bis ca. 0,1 mm und für Granulate 0,01 - 0,5 mm.

Die Wirkstoffkonzentrationen in den festen Aufarbeitungsformen betragen 0,5 bis 80 %, in den flüssigen Aufarbeitungsformen 0,5 bis 5.0 %...

Diesen Gemischen können ferner den Wirkstoff stabilisierende Zusätze und/oder nichtionische, anionenaktive und kationenaktive Stoffe zugegeben werden, die beispielsweise eine bessere Benetzbarkeit (Netzmittel) sowie Dispergierbarkeit (Dispergatoren) gewährleisten.

809842/0956

Beispiel In Wasser dispergierbare Pulvermischung

2^ Gew.-Teile Wirkstoff der Formel (I) werden in einetii

Mischapparat mit

7,5 Gew.-Teilen eines aufsaugenden Trägermaterials beispielsweise Kieselsäure und

59,4 Gew.-Teilen eines Trägermaterials beispielsweise Bolus

alba oder Kaolin und

0,5 Gew.-Teilen Oelsäure und 5,3 Gew.-Teilen Octylphenylpolyglykolather 2,3 Gew.-Teilen Stearyl-benzimidazol-Derivat intensiv

vermischt.

Diese Mischung wird auf einer Stift- oder Luftstrahltiiilhle (ms zu einer Partikelgrösse von 5-15 /um gemahlen. Das so erhaltene Spritzpulver gibt in Wasser eine gute Suspension.

809842/0956

Claims

Pa tentan s prüche
Verbindungen der Formel I

• (Y) "2 \m»d ' is. Ύ (¹O)_n ^Rl in welcher V ^K4

(D

R eine Alkylgruppe ti:i.t 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,

R, Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl- oder N,N-Dialkylthiocarbamoy]gruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoylgruppe, die Phenylsulfonylgruppe, die '4-Methylphenylsulfony!gruppe oder den Rest

8 O 9 8 4 2 / O 9 S e 0RK3ENAL INSPECTED

^ 2815 6 2^;

in welcher Q eine Carbony!gruppe, eine Thiocarbonylgruppe oder e~ine Oxalylgruppe,

R2 Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe,

Rß Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R/ Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,

Y Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Trifluormethyl gruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen und

m 0, 1, 2 oder 3 und

η 0, 1 oder 2 bedeuten

und, falls R₁ ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel I.
2. Verbindungen gemä'ss Anspruch 1 der Formel II

(II) η

in welcher

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,

R₁ Wasserstoff, eine Alkanojigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis

809842/095$

ORIGINAL INSPECTED

4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoy!gruppe,

R₀ Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,

Ro Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe,

R, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,

Y · Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxy· gruppe, die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und

m 0, 1, 2 oder 3 und

η 0, 1 oder 2 bedeuten

und, falls R, ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel II .
3. Verbindungen gemä'ss der Ansprüche 1 und 2 der Formel III

^(Y:V~v_x ' ^!l >-?-^{R (m)}

in welcher

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, • eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzy!gruppe,

R₀ Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,

Ro Wasserstoff, Chlors die Methylgruppe oder die Methoxygruppe

Ry Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,

281S82·

Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfony!gruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und
0, I, 2 oder 3 und
0, 1 oder 2 bedeuten.
4. Verbindungen gemä'ss den Ansprüchen 1 bis 3 der Formel IV

S-R

(IV)

in welcher
R

eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, und

Halogen oder die Methylgruppe mit der Massgabe, dass in dem Über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen von Y entsprechenden Substituenten besetzt sein muss und die 6-Stellung stets unbesetzt zu sein hat, darstellen und
1 oder 2 bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man

8098 4 2/0958

INSPECTED

1.) eine Verbindung der Formel VI

zu einer Verbindung der Formel· Ia

(VI)

-R

(Ia)

4 H

worin R, R_?, R^₅ R/, X, Y und m die unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit entweder R-HaI, R-Sulfoester oder R-Tosylat, worin R die unter
den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai Halogen, Sulfoester einen Monoalkylsulfatrest und Tosylat einen o-Toluolsulfonylrest darstellen bei Temperaturen von O°-1OO°C in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder
einem Gemisch davon in Gegenwart einer Base umsetzt, oder

2.) eine Verbindung der Formel Ia

S-R

(Ia)

zu einer Verbindung der Formel· Ib

(Ib)

R 8098A2/0956

2815c.

worin R, R,, Rp, R^, R/, X, Y und m dia unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, indem man auf eine Verbindung der Formeln Ia-IVa einwirken lässt

a) (R]^)₂O °der R₁ - Hal

worin R, Alkanoyl oder Benzoyl und Hai Halogen bedeuten, bei Temperaturen von -20° bis +100⁰C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder ohne Base, oder

b) R₁-Cl oder R₁ - Ester

worin R-. Aljylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder p-Methylphenylsulfonyl bedeuten, bei Temperaturen von -20⁰C bis +100⁰C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder ohne Base,
oder

c) R₁Cl

worin R₁ Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl oder !,,N-Dialkylthiocarbamyol bedeuten, bei Temperaturen von 20° bis 150⁰C in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder ohne Base,

d) R₁ - Hai

worin R₁ Alkoxycarbonyl und Hai Halogen bedeuten, bei Temperaturen von -20° bis +100⁰C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder auch Base, oder

809842/0968 ORK₃₁NAL

281562!

3.) eine Verbindung der Formel la R₂

S-R

zu einer Verbindung der Formel· Ic

(Ia) (Ic)

worin R, R_?, R^₅ R,, X, Y und m die unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen und η gleich 1 oder 2 ist bei Temperaturen von -20° bis +100⁰G in Wasser oder einer organischen Säure in Gegenwart von KMnO,,

einer Persäure oder H_?0₂ oxidiert,

oder

4.) eine Verbindung der Formel Ia-

S-R

(la)

zu einer Verbindung der Formel

809847/0956

S-R

bzw. Isomere bezüglich der N-Q-N-Bindung

worin R, R₂, R3, R,, X, Y und m dLe unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen und Q eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Oxalylgruppe darstellt, umsetzt, indem man eine Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel Q-Cl„ bei Temperaturen von -20° bis +120⁰C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder ohne Base reagieren lässt.

4. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Helminthen enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formeln I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

5. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Trematoden enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formeln I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
6. Mittel zur Bekämpfung von Fasciola hepatica enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

809842/095©

2815S21
7. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung parasitärer Trematoden.
8. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV "gemäss den Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung parasitärer Trematoden.
9. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV gemäss Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung von Fasciola hepatica.

809842/09 5