DE2810253C2

DE2810253C2 -

Info

Publication number: DE2810253C2
Application number: DE2810253A
Authority: DE
Inventors: Anthony Edward Whitton Middlesex Gb Vanstone; Graham Kenneth Harlow Essex Gb Maile
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1977-08-26
Filing date: 1978-03-09
Publication date: 1989-01-26
Also published as: FR2383157B1; AU3455278A; JPS53116356A; IT1113112B; US4190671A; IT7821146A0; AU520288B2; GB1566497A; ES467961A1; FR2383157A1; DE2810253A1; JPS641456B2

Description

Die neuen erfindungsgemäßen Chalkonderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel

in der
R₁ eine Carboxyalkoxygruppe bedeutet,
R₂ und R₃, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Alkoxy gruppen bedeuten und
R₄ eine Carboxyalkoxy- oder Carboxyalkylcarbonyloxyalkyl gruppe oder eine Carbonsäuregruppe bedeutet, sowie die nichttoxischen, anorganischen und organischen Salze dieser Verbindungen, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.

Man kann erwarten, daß die äthylenische Doppelbindung der neuen Chalkonderivate (I) in der thermodynamisch stabileren trans-Form vorliegt.

Carboxyalkoxygruppen R₁ und R₄ besitzen bevorzugt die Formel

in der n eine ganze Zahl gleich oder größer als 1 und vorzugsweise 1 bis 3 bedeutet.

Die Alkyl- und Alkoxygruppen, die Substituenten oder Teile von Substituenten in den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind, enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome einschließlich und vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome einschließlich.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. durch Kondensation eines Acetophenonderivats der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

in der R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei R₄ auch die Hydroxyalkylgruppe bedeuten kann, hergestellt werden.

Diese Kondensationsreaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer starken Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxids, in wäßrigem oder wäßrigem organischem Medium durchgeführt.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Wenn ein Produkt hergestellt wird, worin R₄ eine Hydroxyalkyl gruppe bedeutet, ist dieses anschließend mit einem geeigneten, reaktiven Derivat einer Alkan-dicarbonsäure unter Bildung der entsprechenden Carboxyalkylcarbonyloxyalkyl- Verbindung umgesetzt.

Da das Produkt mindestens eine freie Carbonsäuregruppe enthält, kann diese gegebenenfalls mit einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base unter Bildung des entsprechenden Salzes umgesetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

15,52 g 4-Carboxymethoxyacetophenon und 12,00 g 4-Carboxy-benzaldehyd werden in 70 ml 10%iger wäßriger Natrium hydroxidlösung gelöst und 16 h bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Ein gleiches Volumen Methanol wird zugegeben und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und getrocknet (Ausbeute = 23,8 g). Dieses Material wird in einer minimalen Menge an heißem Wasser (120 ml) gelöst und ein gleiches Volumen Methanol wird zugegeben. Es findet eine Kristallisation statt und nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; man erhält 13,8 g Dinatriumsalz von 4-Carboxy-4′-carboxymethoxy-chalkon. Dünnschicht chromatographie (Äthylacetat/Methanol/30% Triäthylamin 70 : 20 : 40 V/V/V) zeigt, daß das Material eine Reinheit über 99% besitzt; Fp. < 360°C.

Eine Probe des Dinatriumsalzes wird in die freie Säure überführt, die einen Fp. von 313 bis 314 besitzt.

Beispiel 2

(a) Zu 24,4 g 4-Hydroxybenzaldehyd wird eine Lösung aus 17,6 g Natriumhydroxid und 22,7 g Chloressigsäure in 150 ml destilliertem Wasser gegeben und die entstehende Lösung wird unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 h ist der pH-Wert der Lösung auf 7 gefallen und weiteres Natriumhydroxid (1 g) wird zugegeben. Nach weiterem 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird erneut 1 g Natriumhydroxid zugefügt. Dünnschichtchromatographie (Chloroform/ Methanol/Essigsäure 89 : 10 : 1) zeigt, daß die Umsetzung zu etwa 80% beeindigt ist, so daß weitere 2 h unter Rückfluß erhitzt wird. Die heiße Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasser stoffsäure angesäuert und nach dem Abkühlen findet eine Kristallisation statt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 22,2 g. Dieses Material wird aus Äthylacetat und dann aus Chloroform : Methanol kristallisiert. Man erhält 11,6 g 4-Carboxymethoxybenzaldehyd mit einer Reinheit über 99%, wie durch Dünnschichtchromatographie gezeigt wird. Das Produkt besitzt einen Fp. von 203 bis 204°C.

(b) 9,75 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon und 9,0 g 4-Carboxy methoxy-benzaldehyd werden in 100 ml 5%iger wäßriger Natrium hydroxidlösung gelöst und 16 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Ein sich abscheidender Feststoff wird abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; Ausbeute = 18,0 g. Dieses Material wird in 230 ml Wasser gelöst, abfiltriert und ein gleiches Volumen Methanol wird zugegeben. Es findet eine Kristallisation statt; der Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 14,0 g. Diese Reinigung wird wiederholt; man erhält 11,8 g Material. Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/ Methanol/30% Triäthylamin 70 : 20 : 40 V/V/V) zeigt, daß das Produkt eine Reinheit über 99% besitzt. Das Dinatriumsalz des so erhaltenen 4,4′-Di-(carboxymethoxy)-chalkons besitzt einen Fp. von 275 bis 276°C.

Beispiel 3

15,52 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon und 13,1 g Methyl- 3-formylbenzoat werden in 80 ml wäßriger 10%iger Natriumhydroxid lösung gelöst, 16 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen und dann 30 min auf 50°C erwärmt. Ein gleiches Volumen Methanol wird zugesetzt und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 18,4 g. Dieses Material wird in einer minimalen Menge heißen Wassers gelöst, und die klare Lösung wird mit 200 ml Methanol verdünnt. Es findet eine Kristallisation statt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; Ausbeute = 12,1 g. Dünnschicht chromatographie (Äthylacetat/Methanol/30%iges Trimethylamin 70 : 20 : 40 V/V/V) zeigt, daß das Material eine Reinheit über 99% besitzt. Das Dinatriumsalz des so erhaltenen 3-Carboxy-4′- carboxymethoxy-chalkons besitzt einen Fp. von < 360°C. Der Wassergehalt beträgt 4,9% (Karl Fischer) und ein 1 : 1 Verbindung/ Wasser-Molverhältnis ergibt einen Wassergehalt von 4,64%. Da weiteres Trocknen bei 110°C unter Wasserpumpenvakuum nicht zu einer Verminderung des Wassergehalts führt, enthält das Produkt möglicherweise ein Molekül Kristallisationswasser.

Eine Probe dieses Dinatriumsalzes wird in die freie Säure überführt. Der Schmelzpunkt der Disäure liegt bei 296 bis 298°C (unter Zersetzung).

Beispiel 4

(a) 30 g 3-Fluor-4-methoxyacetophenon werden in 250 ml trockenem Benzol gelöst. In einem getrennten Behälter wird eine Lösung aus 115 g Aluminiumbromid in 350 ml Benzol hergestellt. Diese Lösung wird zur Entfernung unlöslicher Verunreinigungen filtriert und dann zu der obigen Lösung zugegeben. Wenn die anfängliche exotherme Reaktion aufhört, wird das Reaktions gemisch 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtchromatographie an, daß die Umsetzung beendigt ist.

Das Reaktionsgemisch wird weiter bearbeitet, indem man es sorgfältig unter Rühren in 300 ml Eis/Wasser gießt. Nach dem Abschrecken des gesamten Gemisches wird das entstehende Zweischichtengemisch in einen Trenntrichter gegeben und 200 ml Äthylacetat werden zugegeben. Die organische Schicht wird dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingedampft; man erhält 20,8 g eines schwachgelben Feststoffs. Dieser Feststoff wird in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und mit Tierkohle behandelt. Die so erhaltene Lösung wird durch Kochen auf ein Volumen von etwa 50 ml vermindert. Dann werden 100 ml Benzol zugegeben und die Lösung wird erneut auf 50 ml eingedampft. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Material. Es wird abfiltriert, zweimal mit Benzol gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet; man erhält 19,6 g farbloses, kristallines 3-Fluor-4-hydroxy-acetophenon, das gemäß Dünnschichtchromatographie rein ist, Fp. 130 bis 132°C.

18 g 3-Fluor-4-hydroxyacetophenon werden in einer Lösung aus 11,5 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung gibt man 12,5 g Chloressigsäure und das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Danach zeigt die Dünnschichtchromatographie, daß eine 60%ige Umsetzung stattgefunden hat. Der pH-Wert der Lösung wird ebenfalls geprüft; er ist niedrig (etwa 7). 0,5 g Natriumhydroxid werden deshalb zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und man erhitzt weitere 10 h am Rückfluß. Nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtchromatographie, daß die Umsetzung nur bis 60% fortgeschritten ist, so daß das Reaktionsgemisch aufgearbeitet wird.

Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dreimal mit Äthylacetat zur Entfernung des Ausgangs materials für die Recyclisierung extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird gesammelt, dreimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet; man erhält 14,05 g eines schwachgelben Feststoffs, der gemäß Dünnschichtchromatographie eine Reinheit von 96 bis 97% besitzt.

Das Material wird in Äthylacetat gelöst, mit Tierkohle behandelt und filtriert. Nach Verringerung des Filtratvolumens findet eine Kristallisation statt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet; man erhält 10 g eines farblosen, kristallinen Feststoffs, der eine Reinheit über 99% besitzt (Dünnschicht chromatographie = TLC). Das so erhaltene 3-Fluor-4-carboxymethoxy- acetophenon hat einen Fp. von 170 bis 172°C.

(b) 10 g 3-Fluor-4-carboxymethoxy-acetophenon und 7,1 g 4-Carboxybenzaldehyd werden in 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Um ein schnelles Auflösen zu erreichen, wird heftig gerührt und nach etwa 90 sec hat sich das Reaktionsgemisch verfestigt.

Der Feststoff wird über Nacht stehengelassen und am folgenden Tag wird er 1 h auf 60°C erwärmt. Während er noch heiß ist, werden 200 ml Methanol unter Rühren zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und man läßt die entstehende Aufschlämmung abkühlen. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet; man erhält 13,6 g eines gelben Feststoffs.

Dieser Feststoff wird erneut in einer minimalen Wassermenge gelöst und filtriert. Zu der noch heißen Lösung wird dann sorgfältig ausreichend Methanol zugegeben, um das gesamte Produkt auszufällen (etwa das 4- bis 5fache der Wassermenge).

Nach dem Abkühlen wird das feste Material gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet; man erhält 10,1 g eines schwachgelben, kristallinen Materials, das, wie TLC zeigt, rein ist. Das Dinatriumsalz des so erhaltenen 4-Carboxy-3′-fluor-4′-carboxymethoxy-chalkons besitzt einen Fp. von < 350°C.

Beispiel 5

(a) Eine Lösung aus 220 g Cer(IV)-ammoniumnitrat (technische Qualität) in 250 ml destilliertem Wasser wird bei 38°C hergestellt. Eine Hälfte davon wird zu 27,6 g feingemahlenem Benzol-1,4-dimethanol zugegeben und das Gemisch aufgewirbelt. Es findet eine Reaktion statt, die Temperatur steigt auf 57°C und die dunkle Farbe verschwindet. Der Rest des Oxydations mittels wird in Teilen zugegeben und die Temperatur wird gerade unter 60°C gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit wäßriger 10%iger Natrium hydroxidlösung neutralisiert und filtriert. Die Lösung wird mit zwei 125-ml-Teilen Petroläther (Kp. 60 bis 80°C)/Diäthyläther (4 : 1) extrahiert. Die wäßrige Schicht wird dann mit drei Teilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, einmal mit einer gesättigten, wäßrigen Natrium bicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, an einem Rotationsverdampfer verdampft und getrocknet. Ausbeute = 18,5 g. Dieses Material wird aus Toluol in einem Kühlschrank kristallisiert; man erhält 12 g weiße Kristalle von 4-Formyl-benzylalkohol, der gemäß Dünnschichtchromatographie eine Reinheit von 99% besitzt. Das Produkt besitzt einen Fp. von 39 bis 41°C.

(b) Zu einem Gemisch aus 8,16 g 4-Formyl-benzylalkohol und 11,64 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon gibt man 150 ml wäßrige 5%ige Natriumhydroxidlösung. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein Feststoff fällt aus, und nach 10 min wird das Gemisch zu dicke, um es zu rühren, so daß weitere 50 ml wäßrige 5%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben werden. Nach 3stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit wäßriger 5%iger Natriumhydroxidlösung gewaschen, mit 300 ml Methanol gekocht, abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 18,0 g. Dieses Material wird in 200 g heißem Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert, auf etwa 140 ml eingekocht und kann sich abkühlen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 9,3 g. Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Methanol/30% Trimethylamin 7 : 2 : 4 V/V/V) zeigt, daß das Material eine Reinheit über 99% besitzt. Das Monoatriumsalz des so erhaltenen 4′-Carboxymethoxy-4-hydroxymethyl-chalkons besitzt einen Fp. von < 360°C (Zersetzung ab etwa 326°C). Die entsprechende freie Säure hat einen Fp. von 203 bis 204°C.

(c) 16,3 g 4′-Carboxymethoxy-4-hydroxymethylchalkon und 6,27 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wird 90 min auf einem Wasserbad erwärmt. Ein Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß die Reaktion beendet ist. Das kalte Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser/Chlorwasserstoffsäure (Überschuß) gegossen. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 21,0 g. Dieses Material wird Aktivkohle behandelt und aus Chloroform/ Methanol kristallisiert. Der filtrierte Feststoff wird mit Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 17,2 g. TLC zeigt, daß noch eine Verunreinigung vorhanden ist, die durch weitere Kristallisationen nicht entfernt wurde, so daß Säulen chromatographie folgendermaßen durchgeführt wurde: 16,5 g des Materials werden in Chloroform/Methanol gelöst. 33 g Silikagel 60 werden zugegeben und das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Dieses wird auf eine trockene Silikasäule (660 g) gegeben und mit Chloroform/Methanol (8 : 2), enthaltend 1%ige Essigsäure, eluiert. Die reinen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und getrocknet. Ausbeute = 14,7 g 4′-Carboxy-methoxy-4- b-carboxypropionyloxymethyl-chalkon, Fp. 190 bis 192°C. Gaschromatographie zeigt, daß das Material eine Reinheit über 99% besitzt.

(d) 12,44 g 4′-Carboxymethoxy-4-β-carboxypropionyloxy methyl-chalkon werden fein vermahlen und mit 20 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt. Die Suspension wird magnetisch gerührt, und 30 ml wäßrige 10%ige Natriumcarbonatlösung werden tropfenweise zugegeben. Die Zugaberate wird gegen Ende der Reaktion, wenn diese langsamer wird, verlangsamt. Die erhaltene, trübe Lösung wird filtriert und Aceton wird zugegeben, bis die Ausfällung beendet ist. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute = 12,2 g. TLC zeigt, daß das Material eine Reinheit über 99% besitzt. Das Dinatriumsalz des so erhaltenen 4′-Carboxy- methoxy-4-β-carboxypropionyloxymethyl-chalkon hat einen Fp. von < 360°C (unter Zersetzung ab 333°C).

Beispiel 6

(a) 32,4 g Natriumhydroxid und 41,9 g Chloressigsäure werden in 368 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird zu 50 g 3-Hydroxyacetophenon gegeben, und die entstehende Lösung wird auf einem Ölbad unter Rückfluß erhitzt. Nach 3stündiger Reaktionszeit wird festgestellt, daß der pH-Wert der Lösung etwa 6 beträgt. Weitere 2 g Natriumhydroxid werden zugegeben, um den pH-Wert bis auf etwa 9 einzustellen. Die Lösung wird dann weitere 8 h unter Rückfluß erwärmt. TLC des gekühlten Reaktionsgemisches (pH 8) zeigt, daß die Reaktion zu etwa 80% stattgefunden hat, und das Reaktionsgemisch wird folgendermaßen aufgearbeitet. Das wiedererhitzte Reaktionsgemisch wird tropfenweise mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 80°C getrocknet. Ausbeute = 54,9 g. Der Feststoff wird in 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gelöst und mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige, basische Schicht wird angesäuert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 80°C getrocknet. Ausbeute = 46,8 g. Das Rohprodukt wird in heißem Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, konzentriert und kann bei 0°C kristallisieren. Man erhält einen weißen, kristallinen Feststoff. Die Ausbeute an erstem Chargenmaterial beträgt 29,0 g, die an zweitem Chargenmaterial 5,0 g. Das so erhaltene 3-Carboxymethoxyacetophenon besitzt einen Fp. von 121 bis 123°C.

(b) 15,52 g 3-Carboxymethoxyacetophenon, 13,1 g 4-Carboxy benzaldehyd und 80 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung werden in einem 250 ml Erlenmeyerkolben vermischt und 30 sec bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dieser sehr kurzen Zeit hat sich das Reaktionsgemisch verfestigt. TLC einer Probe zeigt, daß die Umsetzung zu etwa 90% stattgefunden hat. Das Reaktionsprodukt wird erhitzt und 5 min auf einem Wasserbad gerührt. 100 ml Methanol werden zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und weitere 10 min erhitzt und dann abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und in einem Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute = 26,0 g. Dieser wird dann in einem minimalenVolumen heißen Wassers (etwa 175 ml) gelöst, durch ein Nr. 44 Papier filtriert und etwa 350 ml Methanol werden zugegeben, bis die Ausfällung beginnt. Das entstehende Gemisch wird auf Umgebungstemperatur unter Rühren gekühlt und über Nacht bei 0°C gehalten. Filtration ergibt gelbe Kristalle, die gut mit Methanol gewaschen werden und in einem Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet werden. Man erhält 17,2 g erstes Chargenmaterial. TLC zeigt, daß das Produkt rein ist. Das Dinatriumsalz des so erhaltenen 4-Carboxy-3′-carboxymethoxy-chalkons hat einen Fp. von < 360°C.

Beispiel 7

17,46 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon und 13,5 g umkristallisiertes 2-Carboxy-benzaldehyd werden in 75 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und gewünschtenfalls auf etwa 50°C erwärmt. Nach 45 min bei Umgebungstemperatur zeigt ein Dünnschichtchromatogramm, daß die Umsetzung unvollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf 50°C erwärmt und über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit wenig Methanol und dann gut mit I.M.S. gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Vakuumofen bei 80°C werden 20,1 g Produkt erhalten. TLC zeigt, daß dieses Material eine Reinheit von 98% besitzt. Es wird fein vermahlen, mit 30 ml Methanol, das 1 Pellet Natrium hydroxid enthält, aufgeschlämmt, filtriert, gut mit I.M.S. gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 18,4 g. TLC zeigt, daß dieses Material eine Reinheit über 99% besitzt. Man stellt fest, daß der pH-Wert einer 10%igen wäßrigen Lösung 9,8 beträgt. Nach einer weiteren I.M.S-Wäsche beträgt der pH-Wert einer 10%igen wäßrigen Lösung 7,2. Das Produkt hat einen Fp. von < 350°C. Es ist das erwartete Natriumsalz von 2-Carboxy- 4′-carboxymethoxy-chalkon.

Beispiel 8

(a) Zu 24,4 g 3-Hydroxybenzaldehyd gibt man eine Lösung aus 17,6 g Natriumhydroxid und 22,7 g Chloressigsäure in 150 ml destilliertem Wasser. Die entstehende Lösung wird 1 h am Rückfluß erhitzt. Der pH-Wert der Lösung wird gemessen und man stellt fest, daß er etwa 8 beträgt, so daß weiter 1 g Natriumhydroxid zugesetzt wird. Man erhitzt weiter unter Rückfluß, und der pH-Wert wird periodisch geprüft; erforderlichenfalls wird Natriumhydroxid in Mengen von 1 g zugegeben. Die Reaktionszeit beträgt insgesamt 8 h, wonach der pH-Wert 9 beträgt. Ein Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß die Reaktion zu etwa 80% stattgefunden hat. Das Reaktionsgemisch kann sich über Nacht abkühlen. Es wird dann mit Äthylacetat zur Entfernung des Ausgangsmaterials gewaschen, bis die Waschlösungen farblos sind. Sorgfältiges Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasser stoffsäure ergibt einen bräunlichgefärbten Niederschlag, der abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz in einem Vakuumofen getrocknet wird. Man erhält 21,6 g Rohmaterial.

Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat kristallisiert; man erhält 17,8 g Material als erste Charge in Form schwach braungelbgefärbter Kristalle. TLC zeigt, daß dieses Material eine Reinheit über 99% besitzt. Das Produkt mit einem Fp. von 124 bis 126°C ist 3-Carboxymethoxy-benzaldehyd.

(b) Zu 10,8 g 3-Carboxymethoxybenzaldehyd und 11,64 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon gibt man unter dauerndem Rühren 60 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Das Reaktions gemisch wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 1 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Während dieser Zeit scheidet sich ein gelber Feststoff ab. Da ein Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß nur eine sehr geringe Menge an Ausgangsmaterial verblieben ist, wird das Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit 60 ml Methanol, Filtrieren, Waschen des filtrierten Feststoffs mit Methanol und Trocknen bis zur Gewichtskonstanz im Vakuumofen aufgearbeitet. Man erhält 17 g. Ein zweiter Ansatz des Materials (7 g) aus einem anderen Versuch, der identischen TLC-Charakteristika zeigt, wird mit dem obigen Ansatz vereinigt. Der entstehende Ansatz (24 g) wird in 100 ml heißem Wasser gelöst. 200 ml Methanol werden zugegeben und die Kristallisation beginnt nach dem Abkühlen. Die Kristalle werden abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und in einem Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 13,3 g Material der ersten Charge.

TLC zeigt, daß das Material eine Reinheit über 99% besitzt. Die Verbindung hat einen Fp. von < 350°C und der pH- Wert beträgt 7,6 (10%ige Lösung). Die Verbindung ist das erwartete Dinatriumsalz von 3,4′-Dicarboxymethoxychalkon.

Beispiel 9

(a) Eine Lösung aus 26,4 g Natriumhydroxid und 34,05 g (20%iger Überschuß) Chloressigsäure in 330 ml destilliertem Wasser wird zu 49,8 g 4-Hydroxy-3-methoxy-acetophenon zugegeben, und das entstehende Gemisch wird 9 h auf einem Ölbad unter Rückfluß unter magnetischem Rühren erhitzt. Der pH-Wert wird in regelmäßigen Intervallen überwacht und im Bereich von 8 bis 9 durch Zugabe weiterer Natriumhydroxidlösung gehalten. TLC (Chloroform/Methanol/Essigsäure 94 : 5 : 1 V/V/V) zeigt, daß die Reaktion dann zu etwa 80% beendet ist. Erhitzen während weiterer 2 h erbringt keine Verbesserung in der Ausbeute. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in einen Trenntrichter geleitet und mit Äthylacetat zur Entfernung nichtumgesetzten Ausgangs materials gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Chlorwasser stoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen neutral reagieren, und dann in einem Vakuumofen bei 80°C getrocknet. Die Ausbeute an erhaltenem Rohprodukt beträgt 39,89 g. Es wird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält als erste Charge 22,0 g weiße Kristalle aus 4-Carboxymethoxy-3-methoxy acetophenon. Durch weitere Konzentration der Mutterlauge wird eine zweite Charge von 7 g erhalten. TLC zeigt, daß die erste Charge eine Reinheit über 99% besitzt (Fp. 153 bis 155°C), wohingegen die zweite Charge etwa 5% Verunreinigungen enthält.

(b) 11,7 g 4-Carbomethoxybenzaldehyd werden in 80 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. 17,2 g 4-Carboxy methoxy-3-methoxyacetophenon werden unter magnetischem Rühren zugegeben. Man rührt 10 min bei Umgebungstemperatur. Es fällt ein gelber Feststoff aus und die TLC zeigt eine etwa 50%ige Umsetzung. Weiterhin wird 1 g 4-Carboxymethoxybenzaldehyd zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h bei Umgebungs temperatur gerührt. Nach dieser Zeit ist die Reaktion bis zu einem Ausmaß von etwa 60% fortgeschritten. 100 ml Methanol werden dann zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das gut gerührt wird. Das feste Material wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 80°C bis zur Gewichtskonstanz gewaschen. Man erhält 15,0 g einer ersten Charge, Fp. < 300°C.

Durch Zugabe von Äthanol zu der Mutterlauge werden 8 g einer zweiten Charge erhalten. TLC zeigt, daß die erste Charge mehr als 99% reines Dinatrium-4-carboxy-4′-carboxymethoxy-3′-methoxy chalkon ist, wohingegen die zweite Charge hauptsächlich aus Verunreinigungen besteht, die als Terephthalsäure-dinatriumsalz identifiziert werden.

1 g Dinatriumsalz werden in die entsprechende freie Säure überführt, indem man es in Wasser auflöst und mit Chlorwasserstoffsäure ansäuert, Fp. 278 bis 280°C.TLC (Äthyl acetat/wäßriges Trimethylamin/Methanol) zeigt, daß die freie Säure in einer Reinheit über 99% vorliegt.

Beispiel 10

(a) Ein Gemisch aus 100 g Natrium-4-hydroxy-butanoat und 2 l 2%iger konzentrierter Schwefelsäure in Methanol wird 4 h unter magnetischem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und unter Rühren wird ausreichend Natriumcarbonat zur Erhöhung des pH-Werts auf etwa 7 bis 8 zugegeben. Die ausfallenden Natriumsalze werden abfiltriert und mit 500 ml Diäthyläther gewaschen. Die Waschlösungen werden zu dem ursprünglichen methanolischen Filtrat zugegeben. Die gesamten organischen Flüssigkeiten werden konzentriert, wobei eine Filtration durchgeführt wird, wenn ein Stoßen auftritt. Nach Entfernung aller Lösungsmittel verbleiben 65 g einer klaren, schwachgelben Flüssigkeit, die mit einem Typ 4A- Molekularsieb getrocknet wurde. Das Produkt ist Methyl-4- hydroxybutanoat.

(b) 25 g Methyl-4-hydroxybutanoat werden mit 47,5 g Toluol sulfonylchlorid und 250 ml trockenem Pyridin bei 5°C vermischt und 17 h bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 2 l Eis-Wasser gegossen. Das so gebildete Öl wird mitDiäthyläther extrahiert und der Ätherextrakt wird mit 500 ml 6N Chlorwasserstoffsäure zur Entfernung überschüssigem Pyridins gewaschen. Anschließend wäscht man mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion. Konzentration der organischen Schicht ergibt 32,5 g eines gelben Öls, das in Diäthyläther gelöst, mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert wird. Das Filtrat wird konzentriert; man erhält 30,5 g eines schwachgelben Öls, das langsam bei 5°C kristallisiert. TLC (Petroläther/Dichlormethan/ Aceton 6 : 3 : 1 V/V/V) zeigt, daß das Produkt rein ist. Das so erhaltene Methyl-4-(p-toluol-sulfonyl)-butanoat besitzt einen Fp. von 23°C.

(c) 12,2 g 4-Hydroxyacetophenon werden bei wasserfreien Bedingungen mit 5,8 g Natriumhydrid (50%ige Öldispersion) in 70 ml Dimethylformamid, das über einem Typ 4A Molekularsieb getrocknet worden war, umgesetzt. 24 g Methyl-4-(p-toluol- sulfonyl)-butanoat in 20 ml trockenem Dimethylformamid werden zu der entstehenden Lösung im Verlauf von 10 min zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 h bei 60°C erhitzt. Die anschließende TLC (Petroläther/Dichlormethan/ Aceton 6 : 3 : 1 V/V/V) zeigt, daß die Umsetzung zu etwa 80% beendet ist. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert durch sorgfältige Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung zur Entfernung irgendwelchen phenolischen Ausgangsmaterials gewaschen. Nach dem Waschen mit Wasser zur Entfernung irgendwelchen basischen Materials wird die ätherische Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann entfernt. Man erhält 20,5 g eines schwachbraunen Öls, das durch Erhitzen bei 60°C während 30 min mit 30 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 30 ml Äthanol hydrolysiert wird. TLC zeigt, daß die Hydrolyse beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlor wasserstoffsäure angesäuert, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 60°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; man erhält 15,5 g Produkt. Dieses wird aus Äthylacetat/Äthanol kristallisiert; man erhält schwachgelbe Kristalle, die abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuumofen bei 60°C getrocknet werden; man erhält eine erste Charge von 9,3 g. 3,2 g einer zweiten Charge gelber Kristalle werden durch Konzentrieren der Mutterlaugen erhalten. TLC (Chloroform/Methanol/Essigsäure 94 : 5 : 1 V/V/V) zeigt, daß beide Chargen zu über 99% rein sind. Das so erhaltene 4-Carboxy-propionoxyacetophenon hat einen Fp. von 154 bis 155°C.

(d) 12,2 g 4-Carboxypropionoxyacetophenon werden in 60 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert und 8,24 g 4-Carboxybenzaldehyd werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Äthanol auf 250 ml verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Äthanol gewaschen und dann im Vakuumofen bei 70°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 18,2 g schwachgelbes, festes Dinatrium-4-carboxy-4′-carboxypropion oxychalkon. TLC zeigt, daß die Verbindung zu etwa 98% rein ist. Dieses amorphe Dinatriumsalz wird in einer minimalen Menge heißen Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und Äthanol wird langsam zu dem Filtrat unter Aufwirbeln zugegeben. Der gebildete, kristalline Feststoff wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuumofen bei 70°C getrocknet; man erhält 12,5 g Dinatriumsalz; Fp. < 330°C (Zers.). TLC (Äthyl acetat/Methanol/30 ml wäßriges Trimethylamin), zeigt, daß das Produkt zu über 99% rein ist.

Seine entsprechende freie Säure wird auf übliche Weise hergestellt, Fp. 261 bis 262°C.

Beispiel 11

(a) 30,4 g 3-Methoxy-4-hydroxy-benzaldehyd werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und 9,2 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) werden langsam unter Rühren zu der entstehenden Lösung zugegeben. Weiteres Dimethylformamid wird zugegeben, um die Reaktionsteilnehmer in Lösung zu halten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur wird eine Lösung aus 24,6 g Äthylchloracetat in Dimethylformamid zugegeben und man rührt weitere 3 Tage bei Umgebungstemperatur. Anschließend zeigt die TLC [Petroläther (Kp. 60 bis 80°C)/ Dichlormethan/Aceton 6 : 3 : 1], daß die Reaktion zu mindestens 85% beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Diäthyl äther extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit 500 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und dreimal mit 300 ml- Mengen destilliertem Wasser gewaschen. Anschließend wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der erhaltene, gelbe Feststoff wird mit Petroläther zur Entfernung irgendwelchen Öls aus der Natriumhydriddispersion gewaschen. Der Feststoff wird dann bis zur Gewichtskonstanz im Vekuumexsikkator getrocknet. Man erhält 22,4 g 4-Carbäthoxymethoxy-3-methoxy-benzaldehyd, Fp. 65 bis 66,5°C. TLC zeigt, daß das Produkt eine Reinheit über 99% besitzt.

(b) 15,4 g 4-Carbäthoxymethoxy-3-methoxy-benzaldehyd und 56 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung werden vermischt und 15 ml Methanol werden zugegeben. Wasser wird dann zugegeben, bis man eine klare Lösung erhält. 4-Carboxymethoxy- acetophenon (vergl. Beispiel 3) wird zu dieser Lösung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen. Weitere 10 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung werden zugegeben, um das Reaktionsgemisch alkalisch zu halten. Nach weiteren 24 h bei Umgebungstemperatur zeigt die TLC (Äthylacetat/ Methanol/30% wäßriges Trimethylamin 7 : 2 : 4 V/V/V), daß die Reaktion zu etwa 85% fortgeschritten ist. Das Reaktionsgemisch wird dann in einen Erlenmeyerkolben gegeben und mit Äthanol bis zum Auftreten einer Ausfällung verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Äthanol gewaschen und im Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt 22,8 g. TLC zeigt, daß das Produkt zu etwa 95% rein ist. Es wird aus Methanol/Wasser kristallisiert. Man erhält als erste Charge 19,5 g Material mit einer Reinheit von über 99% nach dem Trocknen im Vakuumofen bei 80°C bis zur Gewichts konstanz. Das Produkt besitzt einen Fp. von < 360°C (Zers. ab 240°C). Es ist Dinatrium-4,4′-di(carboxymethoxy)-3-methoxy chalkon.

Eine Probe dieses Dinatriumsalzes wird in die entsprechende Disäure durch Ansäuern einer wäßrigen Lösung davon mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Abfiltrieren des erhaltenen Niederschlags, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuumofen bei 80°C überführt. Die so erhaltene Disäure hat einen Fp. von 210 bis 211°C (Zers.).

Das Dinatriumsalz wird ebenfalls in den entsprechenden Dimethylester auf folgende Weise überführt. 20 mg des Dinatrium salzes und 2 Tropfen Essigsäure werden mit 1 ml Dimethyl sulfoxid vermischt und durch Erwärmen wird eine Lösung erhalten. Nach dem Abkühlen wird im Überschuß Diazomethan zugegeben. Nach Beendigung der Umsetzung wird nichtumgesetztes Diazomethan durch Zugabe eines Tropfens Essigsäure zerstört. Der nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltene Dimethylester besitzt eine Reinheit von 99%.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der neuen erfindungs gemäßen Verbindungen zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger enthalten.

Feste Zubereitungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen wird eine der neuen Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungs mittel, wie Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen können ebenfalls, wie es üblich ist, zusätzliche Verbindungen außer den inerten Verdünnungsmitteln, wie z. B. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.

Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer inerten Verdünnungs mitteln können solche Zubereitungen ebenfalls Adjuvantien, wie Benetzungs- und Suspensionsmittel, und Süßstoffe und Geschmacksmittel bzw. Aromastoffe enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die ein oder mehrere neue Derivate mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Arzneimittel trägerstoffen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile, wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nicht wäßrigen Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln umfassen Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zubereitungen können ebenfalls Adjuvantien, wie Benetzungs-, Emulgier- und Dispersionsmittel, enthalten. Sie können sterilisiert werden, z. B. durch Filtration durch Bakterien zurückhaltende Filter, durch Einarbeitung in die Zusammensetzungen von Sterilisationsmitteln, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form steriler, fester Zubereitungen zubereitet werden, die in sterilem Wasser oder irgendwelchen anderen sterilen, injizierbaren Medien unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für topische Anwendungen umfassen Lotionen, Cremes, Pasten, Salben und Einreibemittel.

Der Prozentgehalt an aktivem Material in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren. Es ist jedoch erforderlich, daß er in einem solchen Verhältnis vorhanden ist, daß eine geeignete Dosis für den gewünschten therapeutischen Effekt erhalten wird. Im allgemeinen sollten erfindungsgemäße Zubereitungen, die Menschen oral oder parenteral verabreicht werden, 1 bis 1000 mg und bevorzugt 10 bis 500 mg aktive Substanz/ Tag ergeben.

Das folgende Beispiel erläutert die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen.

Beispiel 12

500-mg-Tabletten werden hergestellt, die enthalten:

Dinatrium-4-carboxy-3′-fluor-4′-carboxymethoxychalkon\|100 mg
Stärke	190 mg
Lactose	200 mg
Magnesiumstearat	10 mg

Die Zubereitungen entsprechen dem Beispiel 12 sind für die orale Verabreichung an Menschen für die Behandlung inflammatorischer und allergischer Zustände und für die Behandlung ulceröser Zustände des gastro-intestinalen Trakts gedacht.

Beispiel 13

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen zur Behandlung von Magennekrosen ist der Tabelle 1 zu entnehmen. Die Versuche sind in üblicher Weise an männlichen Wistar Ratten durchgeführt worden. Jeder Tabellenwert entspricht dem Mittel, welches aus den Ergebnissen an jeweils 6 verschiedenen Versuchstieren gebildet ist. Sowohl das Dinatriumsalz des 4-Carboxy-4′-carboxymethoxy chalkons (Beispiel 1) und des Dinatriumsalzes des 3-Carboxy-4′-carboxymethoxychalkons (Beispiel 3) zeigen eine ausgeprägte Hemmung der durch Alkohol ausgelösten Magennekrose. Es ist ersichtlich, daß die orale Applikation von lediglich 70 mg/kg Körpergewicht der beiden erfindungsgemäßen Substanzen sowohl der Größe als auch die Anzahl der induzierten Erosionen von durchschnittlich 99 mm auf 38 bzw. 28 mm verringert werden kann.

Beispiel 14

Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen ist in Tabelle 2 angegeben. Sowohl die Verbindung des Beispiels 1 als auch das Dinatriumsalz des 4-Carboxy-4′-carboxy-propionoxychalkons (Beispiel 10) zeigen sich als außerordentlich wirksam. Die in Tabelle 2 aufgeführten Werte geben die durchschnittliche Abnahme von induzierten Ödemen in der Pfote von jeweils 6 verschiedenen Wistar Ratten an. Dabei zeigt sich je nach Art des induzierten Ödems und je nach Menge der applizierten Substanz eine Abnahme um bis zu 45%. Auch bei der adjuvant induzierten Arthritis zeigen die erfindungsgemäßen Substanzen eine ausgeprägte Wirksamkeit. Die A.R.-Werte, welche für die Kontrolle normalerweise bei 10 bis 12 liegen, ergeben die erfindungsgemäßen Substanzen lediglich Werte, die zwischen 4 und 7 liegen.

Beispiel 15

Zur Bestimmung der antiallergischen Wirkung der erfindungs gemäßen Substanzen wurden 6 männliche Wistar Ratten mit den Verbindungen des Beispiels 1 und des Beispiels 3 sowie mit den Vergleichssubstanzen Phenylbutazon und Dinatriumchromoglycinat behandelt, die allgemein als antiallergisch wirkende Arzneistoffe bekannt sind. Die dabei erhaltenen Werte sind in Tabelle 3 aufgeführt, wobei die Werte bei der passiven kutanen Anaphylaxie als Hemmung in Prozent angegeben sind. Alle anderen Werte geben das Verhältnis der Wirkung, die mit der erfindungsgemäßen Substanz erzielt wird, zu derjenigen Wirkung an, die mit den Vergleichssubstanzen erzielt wird. Somit belegen Werte, die größer sind als 1 eine höhere Wirksamkeit als diejenigen der Vergleichssubstanzen. Als Vergleichssubstanzen werden bei der Membranstabilisierung Phenylbutazon und in allen anderen Fällen handelsübliche Dinatriumchromoglycinat verwendet.

Die außerordentlich hohe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen zeigt sich ganz besonders bei der Degranulation der Mastzellen, welches der eine allergische Reaktion einleitende Schritt ist. Hier zeigt die erfindungsgemäße Substanz des Beispiels 3 sogar eine noch höhere Wirksamkeit als die bislang als am besten wirkend bekannte pharmazeutische Substanz Dinatriumchromo glycinat.

Tabelle 1

Wirkung von BX 568A und 570A auf die durch Ethanol induzierte Magennecrose bei Ratten

Tabelle 2

Anti-inflammatorische Wirkung bei Ratten

Tabelle 3

Allergische Wirkung bei Ratten

Claims

1. Chalkonderivate der allgemeinen Formel in der
R₁ eine Carboxyalkoxygruppe bedeutet,
R₂ und R₃, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen bedeuten und
R₄ eine Carboxyalkoxy- oder Carboxyalkylcar bonyloxyalkylgruppe oder eine Carbonsäuregruppe bedeutet, sowie die nichttoxischen anorganischen und organischen Salze dieser Verbindungen, wobei die Alkyl- und Alkoxy gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Acetophenon derivat der allgemeinen Formel in der R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel in der R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei R₄ auch eine Hydroxyalkyl gruppe bedeuten kann, kondensiert und wenn ein Produkt erhalten wird, worin R₄ eine Hydroxyalkyl gruppe bedeutet, dieses Produkt mit einem reaktiven Derivat einer Alkan-dicarbonsäure unter Bildung der entsprechenden Carboxyalkylcarbonyloxyalkylverbindung umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer nichttoxischen organischen oder anorganischen Base unter Bildung des entsprechenden Salzes umsetzt.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.