DE2810253A1 - Neue chalkonderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue chalkonderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2810253A1
DE2810253A1 DE19782810253 DE2810253A DE2810253A1 DE 2810253 A1 DE2810253 A1 DE 2810253A1 DE 19782810253 DE19782810253 DE 19782810253 DE 2810253 A DE2810253 A DE 2810253A DE 2810253 A1 DE2810253 A1 DE 2810253A1
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Description

Pat ε ntän wä lt ε HWEMY
Dipl.-Ing. H. Weickmann, D1PL.-PHYS. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. R A. Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
Dr.-Ins:. H. Liska
F.3641/P.
Biorex Laboratories Limited
Biorex House, Canonbury Villas
London, N1 2HB / England
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
Neue. Chalkonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
-^- 2810263
Die Erfindung betrifft neue und pharmazeutisch wertvolle Chalkonderivate und ihre Herstellung.
Die neuen erfindungsgemäßen Chalkonderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formeln
V-CO - CH= CH-/ ^) (Ia)
(Ib)
in denen ...
R^ eine Hydroxyl-, Carbonsäure- oder.SuIfonsäuregruppe oder eine Carboxyalkoxy- oder Sulfoalkoxygruppe bedeutet ,
Rp und R^, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff- oder Halogenatonie, Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen bedeuten und
R^ eine Alkyl-, Hydroxyalkyl, Alkoxy-, Carboxyalkoxy-, Sulfoalkoxy- oder Carboxyalkylcarbonyloxyalkylgruppe oder eine Carbonsäure- oder Schwefelsäuregruppe bedeutet, mit dem Proviso, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) immer mindestens eine Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe enthalten,
und die nichttoxischen, anorganischen oder organischen Salze solcher Verbindungen, die mindestens eine Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe enthalten.
Man kann erwarten, daß die äthylenische Doppelbindung der neuen Chalkonderivate (Ia) in der thermodynamisch stabileren trans-Form vorliegt.
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Carboxyalkoxygruppen R^ und R^ besitzen bevorzugt
die Formel -0—£ CE^- COOH, in der η eine ganze Zahl gleich
oder größer als 1 und bevorzugt 1 bis 3 bedeutet.
Die Alkyl-, Hydroxyalkyl- und Alkoxygruppen, die Substituenten oder Teile von Substituenten in den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind, enthalten bevorzugt bis zu und einschließlich 6 Kahlenstoffatome und mehr bevorzugt bis zu und einschließlich- 3 Kohlenstoff atome.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B. durch Kondensation eines Acetophenonderivats der allgemeinen Formel
R.- e k.
(II)
in der R^ und R^ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
R3
R4
CHI)
in der Rw und Ra die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werdenv
Diese Kondensationsreaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer starken Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, in wäßrigem; oder wäßrigem organischem Medium durchgeführt.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Wenn ein Produkt hergestellt wird, worin R^ eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, kann'dieses gegebenenfalls an-
schließend mit einem geeigneten, reaktiven Derivat einer Alkan-dicarbonsäure unter Bildung der entsprechenden Carboxyalkylcarbonyloxyalkyl-Verbindung umgesetzt werden.
Wenn R» eine Carboxylgruppe in der o-Stellung bedeutet, kann das Produkt gewünschtenfalls anschließend unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) lactonisiert werden.
Da das Produkt mindestens eine freie Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe enthält, kann diese gegebenenfalls mit einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base unter Bildung des entsprechenden Salzes umgesetzt v/erden.
• Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) 50 g m-Toluylsäure werden in 750 ml Methanol gelöst und 15 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h am Rückfluß erwärmt. Anschließend zeigt die Dünnschichtchromatographie (Petroläther/Dichlormethan/Aceton, 6:3:1 Vol/Vol/Vol), daß die Veresterung beendigt ist. Die Lösung wird auf 1/3 ihres Volumens an einem Rotationsverdampfer verringert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung zur Entfernung irgendwelcher Säure und dann mit Wasser gewaschen, bis die wäßrigen Waschlösungen neutral reagieren. Der Extrakt wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergibt ein fast farbloses Öl, das unter einem Wasserpumpendruck destilliert wird. Man erhält eine Hauptfraktion (Kp. 120 bis 121°C/14 mmHg)} Ausbeute 48,1 g Methyl-m-toluat. Das Produkt ist nach der Dünnschichtchromatographie rein, und das Infrarotspektrum zeigt eine Esterabsorption, aber keine Säureabsorption.
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(b) 32,7 g Methyl-m-toluat werden in einen 1 1 Rundkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist. Dazu gibt man 340 ml Eisessig und dann 339 ml Essigsäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird schließlich auf O0C gekühlt (Eis/Salzbad). 51 ml konzentrierte Schwefelsäure v/erden langsam zugegeben, um sicherzustellen, daß die Temperatur 60C nicht überschreitet. Die Zugabe dauert etwa 2 h. Wenn die gesamte Säure zugegeben ist, wird das Reaktionsgemisch erneut auf 00C gekühlt. 60 g Chromtrioxid werden in kleinen Anteilen zugegeben, um zu gewährleisten, daß die Temperatur 50C nicht übersteigt. Nach Beendigung der Zugabe kann sich das Reaktionsgemisch auf 100C während 10 min erwärmen und wird dann in 2,5 1 Eis-Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird 30 min stehengelassen, dann filtriert, mit Wasser gewaschen und trockengepreßt; man erhält 25,8 g Material nach dem letzten Trocknen. Dieses Rohprodukt wird schließlich gemahlen und gut mit 200 ml 2%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung vermischt. Das nichtgelöste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 6O0C getrocknet; man erhält 20,8 g 3-Carbomethoxybenzaldiacetat, das nicht weiter gereinigt wird. Die DünnschichtChromatographie zeigt, daß das Produkt eine Reinheit über 99% besitzt.
(c) 23,8 g 3-Carbomethoxybenzaldiacetat, 50 ml Äthanol, 50 ml destilliertes Wasser und 5 ml konzentrierte Schwefelsäure v/erden 1 h auf einem Wasserbad am Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit V/asser, wäßriger Natriumbicarbonatlosung und schließlich mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen neutral reagieren. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird verdampft. Man erhält ein fast farbloses Öl. Dieses wird in einem Vakuumexsikkator weitere 2 h getrocknet. Die Ausbeute an Methyl-3-formylbenzoat beträgt 11,40 g. Das Öl verfestigt sich beim Stehen bei Umgebungstemperatur unter Bildung eines weißen Feststoffs. Dünnschicht-
Chromatographie (Petroläther/Dichlormethan/Aceton 6:3:1 V/V/V) zeigt, daß das Produkt eine Reinheit über 99% besitzt. Das Material hat einen Fp. von 51 Ms 53°C.
(d) 20,5 g 4-Hydroxyacetophenon, 25 g Methyl-3-formylbenzoat, 250 ml Äthanol und 250 ml 1O?oige wäßrige Natriumhydroxidlösung werden 4 h bei 500C gerührt. Dünnschichtchromatographie (9:1 Chloroform/Methanol + 1%ige Essigsäure) zeigt dann an, daß die Kondensation beendigt ist. Das Reaktionsgemisch kann sich abkühlen und wird über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Sorgfältiges Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ergibt einen schwachgelben Feststoff, der abfiltriert, gut mit Wasser bis zur Neutralisation der Waschlösungen gewaschen und dann in einem Vakuumofen bei 1000C getrocknet wird. Man erhält 22,9 g 3-Carboxy-4'-hydroxychalkon. Sowohl die Dünnschichtchromatographie als auch Gas-Flüssigkeitschromatographie zeigen an, daß das Material eine Reinheit von mindestens 99% hat. Die Verbindung besitzt einen Fp. von 273 bis 276°C.
Beispiel 2
16,32 g 4-Hydroxy-acetophenon (Fp. 111"bis 113°C), 18,0 g 4-Carboxybenzaldehyd (Fp. 245 bis 247°C), 180 ml Äthanol und 180 ml 10?aige wäßrige Natriumhydroxidlösung werden 5 h bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch kann sich dann abkühlen und wird über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Sorgfältiges Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ergibt einen schwachgelben Feststoffe, der abfiltriert, einmal mit Äthanol und dann mit Wasser gewaschen wird, bis die Waschlösungen neutral reagieren. Der Feststoff wird an einem Dampfbad auf konstantes Gewicht getrocknet (Ausbeute 23,6 g), in heißem Methanol/Chloroform gelöst, filtriert, die Lösung wird dann auf etwa 400 ml eingekocht und kann sich über Nacht abkühlen. Der entstehende, schwachgelbe Feststoff \vird filtriert, mit Methanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 800C ge-
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trocknet (Ausbeute 13,3 g)♦ Sowohl die Dünnschichtchromatographie (Chloroform/Methanol/Essigsäure 89:10:1 V/V/V) als auch Gas-Flüssigkeits-Chromatographie (5' 1/ά OV-17, t = 2400C) zeigen an, daß das Material eine Reinheit von mindestens 99% hat. Das so erhaltene 4-Carboxy-4T-hydroxychalkon besitzt einen Fp. von 300 bis 301,50C.
Beispiel 3
(a) Eine Lösung aus 8,8 g Natriumhydroxid und 11,35 g Chloressigsäure (20% Überschuß) in 110 ml destilliertem Wasser wird zu 13,6 g 4-Hydroxy-acetophenon zugegeben und die entstehende Lösung wird auf einem Ölbad mit magnetischem Rührer 8,5 Ii am Rückfluß erwärmt. Der pH-Wert wird in regelmäßigen Intervallen bestimmt und, gegebenenfalls durch v/eitere Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, im Bereich von 8 bis 9 gehalten. Dünnschichtchromatographie (Petroläther/Dichlormethan/Aceton 6:3:1 V/V/V) zeigt, daß die Umsetzung ungefähr zu 60% beendigt ist. Das Erhitzen am Rückfluß wird unterbrochen, nachdem kein weiterer Forschritt beobachtet wird. Das heiße Reaktionsgemisch wird mit einem Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute = 12,45 g). Dieses Produkt wird in 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gelöst und mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute = 10,2 g). Dieses Material wird aus Äthylacetat kristallisiert; man erhält 9,8 g kristallines 4-Carboxymethoxy-acetophenon. Dünnschichtchromatographie zeigt, daß dieses Material eine Reinheit von 99% besitzt (Chloroform/ Methanol/Essigsäure 89:10:1 V/V/V) sowie einen Fp. von 183 bis 185°C.
(b) 7,76 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon und 4,8_0 g m-Tolualdehyd werden in einen 250 ml Rundkolben, der mit magnetischem
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Rührer und Rückflußkühler ausgerüstet ist,gegeben und auf einem Ölbad erhitzt. 50 ml Äthanol und 50 ml wäßrige 10!&Lge Natriumhydroxidlösung werden zugegeben und das gerührte Gemisch wird auf 300C erwärmt, woraufhin sich das Gemisch verfestigt. Ein Dünnschichtchromatogramm zeigt an, daß die Umsetzung zu etwa 7O?6 abgelaufen ist. 100 ml Äthanol/Wasser (1:1) v/erden zugegeben und das Gemisch wird auf 60°C erhitzt. Es wird 15 min heftig geschüttelt. Nach dem Abkühlen erfolgt die Kristallisation, der Feststoff wird abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und trockengesaugt. Er wird dann aus Methanol, das 1O?o einer 1%igen v/äßrigen Natriumcarbonatlösung enthält, kristallisiert. Die weißen, kristallinen Nadeln werden abfiltriert, mit wenig Wasser und gut mit Diäthylather gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet; Ausbeute = 7,0 g. Eine zweite Charge von 1,6g wird aus den Mutterlaugen erhalten. Dünnschichtchromatographie (n-Butanol/Ammoniak 10:1 V/V) zeigt, daß das Produkt eine Reinheit über 99?6 besitzt. Gaschromatographie (51 V/o OV-17 Säule bei 24O0C) zeigt ebenfalls eine Reinheit über 99/6. Das Natriumsalz des so erhaltenen 4'-Carboxymethoxy-3-methyl-chalkons besitzt einen Fp. von 315 bis 3180C.
BeisOiel 4
15>52 g 4-Carboxymethoxyacetophenon und 12,00 g 4-Carboxy-benzaldehyd werden in 70 ml 1Obiger wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und 16 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Ein gleiches Volumen Methanol wird zugegeben und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und getrocknet (Ausbeute = 23,8 g). Dieses Material wird in einer minimalen Menge an heißem Wasser (120 ml) gelöst und ein gleiches Volumen Methanol wird zugegeben. Es findet eine Kristallisation statt und nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet;1 man erhält 13,8 g Dinatriumsalz von 4-Carboxy-4'-carboxymethoxy-chalkon. Dünn-
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Schichtchromatographie (Äthylacetat/Methanol/30% Triäthylamin 70:20:40 V/V/V) zeigt, daß das Material eine Reinheit über 99% besitzt; Fp. >360°C.
Eine Probe des Dinatriumsalzes wird in die freie Säure überführt, die einen Fp. von 313 bis 3140C besitzt.
Beispiel 5
(a) Zu 24,4 g 4-Hydroxybenzaldehyd wird eine Lösung aus 17,6 g Natriumhydroxid und 22,7 g Chloressigsäure in 150 ml destilliertem Wasser gegeben und die entstehende Lösung wird am Rückfluß erhitzt. Nach 1 h ist der pH-Wert der Lösung auf 7 gefallen und weiteres Natriumhydroxid (1 g) wird zugegeben. Nach weiterem 2stündigem Erhitzen am Rückfluß wird erneut 1 g Natriumhydroxid zugefügt. Dünnschichtchromatographie (Chloroform/Methanol/Essigsäure 89:10:1) zeigt, daß die Umsetzung zu etwa 80% beendigt ist, so daß weitere 2 h am Rückfluß erhitzt wird. Die heiße Lösung wird mit konzentrierter ChlorwassBrstoffsäure angesäuert und nach dem Abkühlen findet eine Kristallisation statt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 22,2 g. Dieses Material wird aus Äthylacetat und dann aus Chloroform!Methanol kristallisiert. Man erhält 11,6 g 4-Carboxymethoxybenzaldehyd mit einer Reinheit über 99%» wie durch Dünnschichtchromatographie gezeigt wird. Das Produkt besitzt einen Fp. von 203 bis 2040C.
(b) 9,75 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon und 9>0 g 4-Carboxymethoxy-benzaldehyd werden in 100 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und 16 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Ein sich abscheidender Feststoff wird abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; Ausbeute = 18,0 g. Dieses Material wird in 230 ml Wasser gelöst, abfiltriert und ein gleiches Volumen Methanol wird zugegeben. Es findet eine Kristallisation statt; der Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet;
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Ausbeute = 14,0 g. Diese Reinigung wird, wiederholt; man erhält 11,8 g Material. DünnschichtChromatographie (Äthylacetat/ Methanol/30# Triäthylarain 70:20:40 V/V/V) zeigt, daß das Produkt eine Reinheit über 33% besitzt. Das Dinatriumsalz des so erhaltenen 4,4'-Di-(carboxymethoxy)-chalkons besitzt einen Fp. von 275 bis 2760C.
Beispiel 6
15,52 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon und 13,1 g Methyl-3-formylbenzoat werden in 80 ml wäßriger 10biger Natriumhydroxidlösung gelöst, 16 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen und dann 30 min auf 5O0C erwärmt. Ein gleiches Volumen Methanol wird zugesetzt und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 18,4 g. Dieses Material wird in einer minimalen Menge heißen Wassers gelöst, und die klare Lösung wird mit 200 ml Methanol verdünnt. Es findet eine Kristallisation statt. Wach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; Ausbeute =12,1 g. Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Methanol/30?aiges Trimethylamin 70:20:40 V/V/V) zeigt, daß das Material eine Reinheit über besitzt. Das Dinatriumsalz des so erhaltenen 3-Carboxy-4'-
carboxymethoxy-chalkons besitzt einen Fp. von > 360 C. Der Wassergehalt beträgt 4,9?o (Karl Fischer) und ein 1:1 Verbindung/Wasser-Molverhältnis ergibt einen Wassergehalt von 4,64?o. Da weiteres Trocknen bei 1100C unter Wasserpumpenvakuum nicht zu einer Verminderung des Wassergehalts führt, enthält das Produkt möglicherweise ein Molekül Kristallisationswasser.
Eine Probe dieses Dinatriumsalzes wird in die freie Säure überführt. Der Schmelzpunkt der Disäure liegt bei 296 bis 2980C (unter Zersetzung).
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Beispiel 7
(a) Eine Lösung aus 220 g Cer(IV)-ammoniumnitrat (technische Qualität) in 250 ml destilliertem Wasser wird bei 38°C hergestellt. Eine Hälfte davon wird zu 27,6 g feingemahlenem Benzol-1,4-dimethanol zugegeben und das Gemisch aufgewirbelt. Es findet eine Reaktion statt, die Temperatur steigt auf 570C und die dunkle Farbe verschwindet. Der Rest des Oxydationsmittels wird in Teilen zugegeben und die Temperatur wird gerade unter 60°C gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit wäßriger 10biger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und filtriert. Die Lösung wird mit zwei 125 ml-Teilen Petroläther (Kp. 60 bis 80°)/Diäthylather (4:1) extrahiert. Die wäßrige Schicht wird dann mit drei Teilen Chloroform e:ctrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, einmal mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, an einem Rotationsverdampfer verdampft und getrocknet. Ausbeute = 18,5 g. Dieses Material wird aus Toluol in einem Kühlschrank kristallisiert; man erhält 12 g weiße Kristalle von 4-Formyl-benzylalkohol, der gemäß Dünnschichtchromatographie eine Reinheit von 99% besitzt. Das Produkt besitzt einen Fp. von 39 bis 41°C.
(b) Zu einem Gemisch aus 8,16 g 4-Formyl-benzylalkohol und 11,64 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon gibt man 150 ml wäßrige 5%ige Natriumhydroxidlösung. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein Feststoff fällt aus, und nach 10 min wird das Gemisch zu dick, um es zu rühren, so daß weitere 50 ml wäßrige 5%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben werden. Nach 3stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit wäßriger 5%iger Natriumhydroxidlösung gewaschen, mit 300 ml Methanol gekocht, abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 18,0 g. Dieses Material wird in 200 ml heißem Wasser
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gelöst. Die Lösung v.rird filtriert, auf etv/a 14O ml eingekocht und kann sich abkühlen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 9,3 g· Dünns chi cht Chromatographie (Äthylacetat/Methanol/30$o Trimethylamin 7:2:4 V/V/V) zeigt, daß das Material eine Reinheit über 99/0 besitzt. Das Mononatriumsalz des so erhaltenen 4'-Carboxymethoxy-4-hydroxymethyl-chalkons besitzt einen Fp. von. ,> 3600C (Zersetzung ab etwa 326°C). Die entsprechende freie Säure hat einen Fp. von 203 bis 2040C.
Beispiel 8
(a) 30 g 3-Fluor-4-methoxyacetophenon werden in 250 ml trockenem Benzol gelöst. In einem getrennten Behälter wird eine Lösung-aus 115 g Aluminiumbromid in 350 ml Benzol hergestellt. Diese Lösung wird zur Entfernung unlöslicher Verunreinigungen filtriert und dann zu der obigen Lösung zugegeben. Wenn die anfängliche exotherme Reaktion aufhört, wird das Reaktionsgemisch 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit zeigt die DünnschichtChromatographie an, daß die Umsetzung beendigt ist.
Das Reaktionsgemisch wird weiter bearbeitet, indem man es sorgfältig unter Rühren in 300 ml Eis/Wasser gießt. Nach dem Abschrecken des gesamten Gemisches wird das entstehende ZvdLschichtengemisch in einen Trenntrichter gegeben und 200 ml Äthylacetat werden zugegeben. Die organische Schicht wird dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingedampft; man erhält 20,8 g eines schwachgelben Feststoffs. Dieser Feststoff wird in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und mit Tierkohle behandelt. Die so erhaltene Lösung v/ird durch Kochen auf ein Volumen von etwa 50 ml vermindert. Dann werden 100 ml Benzol zugegeben und die Lösung v/ird erneut auf 50 ml eingedampft. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Material. Es v/ird
abfiltriert, zweimal mit Benzol gewaschen und im Vakuum bei 7O°C getrocknet; man erhält 19,6 g farbloses, kristallines 3-Fluor-4-hydroxy-acetophenon, das gemäß DünnschichtChromatographie rein ist, Fp. 130 bis 132°C.
18 g 3-Fluor-4-hydroxyacetophenon werden in einer Lösung aus 11,5 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung gibt man 12,5 g Chloressigsäure und das Gemisch wird am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Danach zeigt die DünnschichtChromatographie, daß eine 60$&Lge Umsetzung stattgefunden hat. Der pH-Wert der Lösung wird ebenfalls geprüft; er ist niedrig (etwa 7). 0,5 g Natriumhydroxid werden deshalb zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und man erhitzt weitere 10 h am Rückfluß. Nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtchromatographie, daß die Umsetzung nur bis 6O$o fortgeschritten ist, so daß das Reaktionsgemisch aufgearbeitet wird.
Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dreimal mit Äthylacetat zur Entfernung des Ausgangsmaterials für die Recyclisierung extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird gesammelt, dreimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70° C getrocknet; man erhält 14,05 g eines schwachgelben Feststoffs, der gemäß DünnschichtChromatographie eine Reinheit von 96 bis 97% besitzt.
Das Material wird in Äthylacetat gelöst, mit Tierkohle behandelt und filtriert= Nach Verringerung des Filtratvolumens findet eine Kristallisation stattο Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet; man erhält 10 g eines farblosen, kristallinen Feststoffs, der eine Reinheit über 995° besitzt (Dünnschichtchromatographie = TLC) . Das so erhaltene 3-Fluor-4-carboxymeth= oxy-acetophenon hat einen Fp0 von 170 bis 172°C„
(b) 1Og 3-Fluor-4-carboxymethoxy-acetophenon und 7,1 g 4-Carboxybenzaldehyd werden in 1Obiger wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Um ein schnelles Auflösen zu erreichen, wird heftig gerührt und nach etwa 90 see hat sich das Reaktionsgemisch verfestigt.
Der Feststoff wird über Nacht stehengelassen und am folgenden Tag wird er 1 h auf 600C erwärmt. Während er noch heiß ist, werden 200 ml Methanol unter Rühren zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und die entstehende Aufschlämmung kann sich abkühlen. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 600C getrocknet; man erhält 13,6 g eines gelben Feststoffs.
Dieser Feststoff v/ird erneut in einer minimalen Wasser menge gelöst und filtriert. Zu der noch heißen Lösung, wird dann sorgfältig ausreichend Methanol zugegeben, um das gesamte Produkt auszufällen (etwa das 4- bis 5fache der Wassermenge).
Nach dem Abkühlen wird das feste Material gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 600C getrocknet; man erhält 10,1 g eines schwachgelben, kristallinen Materials, das, wie TLC zeigt, rein ist. Das Dinatriumsalz des so erhaltenen 4-Carboxy-3'-fluor-4'-carboxymethoxy-chalkons besitzt einen Fp. von >350°C.
Beis-piel9
10 g 5-Fluor-4-hydroxyacetophenon und 9,4 g 4-Carboxybenzaldehyd werden in 120 ml 10biger wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Das Auflösen erfolgt unter heftigem Rühren. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und am nächsten Morgen 1 h auf 600C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird gesammelt, gut mit Yfasser gewaschen, und im
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Vakuum bei 7O0C getrocknet; man erhält 15,1 g eines schwachgelben Feststoffs.
Dieser Feststoff wird aus Chloroform/Methanol (1:4) umkristallisiert; man erhält ein kristallines, schwachgelbes Produkt, das mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet wird; man erhält 10,1 g 4-Carboxy-3'-fluor-4'-hydroxychalkon.
Dieses Produkt ist, wie die TLC zeigt, rein; Fp. 272 bis 274°C (Zers.).
Beispiel 10
(a) 16,3 g 4'-Carboxymethoxy-4-hydroxymethylchalkon (vgl. Beispiel 7) und 6,27 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wird 90 min auf einem Wasserbad erwärmt. Ein Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß die Reaktion beendet ist. Das kalte Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser/Chlorwasserstoffsäure (Überschuß) gegossen. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit V/asser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 21,0 g. Dieses Material wird Aktivkohle behandelt und -aus Chloroform/ Methanol kristallisiert. Der filtrierte Feststoff wird mit Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 17,2 g. TLC zeigt, daß noch eine Verunreinigung vorhanden ist, die durch weitere Kristallisationen nicht entfernt wurde, so daß Säulenchromatographie folgendermaßen durchgeführt wurde: 16,5 g des Materials v/erden in Chloroform/Methanol gelöst. 33 g SiIikagel 60 werden zugegeben und das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Dieses wird auf eine trockene Silikasäule (660 g) gegeben und mit Chloroform/Methanol (8:2), enthaltend 1?oige Essigsäure, eluiert. Die reinen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und getrocknet. Ausbeute = 14,7 g 4'-Carboxy-methoxy-4-ß-carboxypropionyloxymethyl-chalkon, Fp. 190 bis 1920C. GasChromatographie zeigt, daß das Material eine Reinheit über 99?a besitzt.
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(b) 12,44 g 4'-Carboxymethoxy-4-ß-carboxypropionyloxymethyl-chalkon werden fein vermehlen und mit 20 ml destilliertem V/asser aufgeschlämmt. Die Suspension wxrd magnetisch gerührt, und 30 ml wäßrige 10%ige Natriumcarbonatlösung werden tropfenweise zugegeben. Die Zugaberate wird gegen Ende der Reaktion, wenn diese langsamer wird, verlangsamt. Die erhaltene, trübe Lösung wird filtriert und Aceton wird zugegeben, bis die Ausfällung beendet ist. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute = 12,2 g. TLC zeigt, daß das Material eine Reinheit über 99/3 besitzt. Das Dinatriumsalz des so erhaltenen 4'-Carboxy-methoxy-4-ß-carboxypropionyloxymethyl-chalkon hat einen-Fp. von > 36O0C.(unter Zersetzung ab 3330C).
Beispiel 11
(a) 32,4 g Natriumhydroxid und 41,9 g Chloressigsäure werden in 368 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird zu 50 g 3-Hydroxyacetophenon gegeben, und die entstehende Lösung wird auf einem Ölbad am Rückfluß erhitzt. Nach 3stündiger Reaktionszeit wird festgestellt, daß der pH-Wert der Lösung etwa 6 beträgt. Weitere 2 g Natriumhydroxid werden zugegeben, um den pH-Wert bis auf etwa 9 einzustellen. Die Lösung wird dann weitere 8 h am Rückfluß erwärmt. TLC des gekühlten Reaktionsgemisches (pH 8) zeigt, daß die Reaktion zu etwa 80$ stattgefunden hat, und das Reaktionsgemisch wird folgendermaßen aufgearbeitet. Das wiedererhitzte Reaktionsgemisch wird tropfenweise mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 8O0C getrocknet. Ausbeute = 54,9 g. Der Feststoff wird in 5?Siger wäßriger Natriumcarbonatlösung gelöst und mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige, basische Schicht wird angesäuert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 8O0C getrocknet. Ausbeute = 46,8 g. Das Rohprodukt wird in heißem Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, konzentriert und kann bei
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O C kristallisieren. Man erhält einen weißen, kristallinen Feststoff. Die Ausbeute an erstem Chargenmaterial beträgt 29,0 g, die an zweitem Chargenmaterial 5,0 g. Das so erhaltene 3-Carboxymethoxyacetophenon besitzt einen Fp. von 121 bis 1230C.
(b) 15,52 g 3-Carboxymethoxyacetophenon, 13,1 g 4-Carboxybenzaldehyd und 80 ml 10?6ige wäßrige Natriumhydroxidlösung werden in einem 250 ml Erlenmeyerkolben vermischt und 30 see bei Umgebungstemperatur gerührt« Nach dieser sehr kurzen Zeit hat sich das Reaktionsgemisch verfestigt. TLC einer Probe zeigt, daß die Umsetzung zu etwa 90?ό stattgefunden hat. Das Reaktionsprodukt wird erhitzt und 5 min auf einem Wasserbad gerührt. 100 ml Methanol werden zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und weitere 10 min erhitzt und dann abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und in einem Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet« Ausbeute = 26,0 g. Dieser wird dann in einem minimalen Volumen heißen Wassers (etwa 175 ml) gelöst, durch ein Nr. 44 Papier filtriert und etwa 350 ml Methanol werden zugegeben, bis die Ausfällung beginnt. Das entstehende Gemisch wird auf Umgebungstemperatur unter Rühren gekühlt und über Nacht bei 0 C gehalten. Filtration ergibt gelbe Kristalle, die gut mit Methanol gewaschen werden und in einem Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet v/erden. Man erhält 17,2 g erstes Chargenmaterial. TLC zeigt, daß das Produkt rein ist. Das Dinatriumsalz des so erhaltenen 4-Carboxy-3'-carboxymethoxy-chalkons hat einen Fp. von >360 C.
Beispiel 12
15,52 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon und 9,60 g p-Tolualdehyd werden in einen 500 ml Rundkolben gegeben, der mit Magnetrührer und Rückflußkühler ausgerüstet ist. Dazu gibt man 100 ml einer 5/oigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Ausfällung beginnt. Weitere 50 ml 5/oige wäßrige Natrium-
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hydroxidlösung werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dieser Zeit zeigt die TLC, daß die Umsetzung zu etwa 50Jo stattgefunden hat. Wach Zugabe von weiteren 50 ml 5?uiger wäßriger Natriumhydroxidlösung wird das Reaktionsgemisch 30 min auf 60°C erwärmt. Danach zeigt ein Dünnschichtchromatogramm, daß keine Ausgangsmaterialien mehr vorhanden sind. Das Reaktionsgemisch wird schließlich gekühlt und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und trockengepreßt. Der Feststoff wird in heißem Wasser/Methanol (2:1), enthaltend 500 mg Natriumcarbonat, gelöst und heiß filtriert. Konzentrieren und Kühlen ergeben und der Filtration und dem Waschen mit Wasser 14 g eines ersten Chargenmaterials als weißen Feststoff. Dieser ist das Mononatriumsalz von 4-Methyl-4'-carboxymethoxy-chalkon. TLC zeigt, daß das Produkt eine Reinheit über 99/j hat. Die Verbindung besitzt einen Fp. von >36O°C. Die entsprechende freie Säure hat einen Fp. von 196 bis 1970C.
Beispiel 15
17,46 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon und 13»5 g umkristallisiertes 2-Carboxy-benzaldehyd werden in 75 ml 1Obiger wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und gewünschtenfalls auf etwa 500C erwärmt. Nach 45 min bei Umgebungstemperatur zeigt ein Dünnschichtchromatogramm, daß die Umsetzung unvollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf 5O0C erwärmt und über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit wenig Methanol und dann gut mit I.M.S. gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Vakuumofen bei SO0C werden 20,1 g Produkt erhalten. TLC zeigt, daß dieses Material eine Reinheit von 93?ö besitzt. Es wird fein vermählen, mit 30 ml Methanol, das 1 Pellet Natriumhydroxid enthält, aufgeschlämmt, filtriert, gut mit I.M.S. gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 18,4 g. TLC zeigt, daß dieses Material eine Reinheit über 99/« besitzt. Man stellt fest, daß der pH-Wert einer 10bigen wäßrigen Lösung 9,8 be-
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trägt. Nach einer v/eiteren I.M.S.-Wasehe beträgt der pH-Wert einer 10bigen wäßrigen Lösung 7,2. Das Produkt hat einen Fp. von ^36O°C. Es ist das erwartete Natriumsalz von 2-Carboxy-4'-carboxymethoxy-chalkon.
Beispiel 14
(a) Zu 24,4 g 3-Hydroxybenzaldehyd gibt man eine Lösung aus 17,6 g Natriumhydroxid und 22,7 gChloressigsäure in 150 ml destilliertem Wasser, Die entstehende Lösung wird 1 ham Rückfluß erhitzt. Der pH-Wert der Lösung wird gemessen, und man stellt fest, daß er etwa 8 beträgt, so daß weiter 1 g Natriumhydroxid zugesetzt wird. Man erhitzt weiter am Rückfluß, und der pH-Wert wird periodisch geprüft; erforderlichenfalls wird Natriumhydroxid in Mengen von 1 g zugegeben. Die Reaktionszeit beträgt insgesamt 8 h, wonach der pH-Wert 9 beträgt. Ein Dünnscliichtchromatogramm zeigt, daß die Reaktion zu etwa 80% stattgefunden hat. Das Reaktionsgemisch kann sich über Nacht abkühlen. Es wird dann mit Äthylacetat zur Entfernung des Ausgangsmaterials gewaschen, bis die Waschlösungen farblos sind. Sorgfältiges Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure ergibt einen bräunlichgefärbten Niederschlag, der abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz in einem Vakuumofen getrocknet wird. Man erhält 21,6 g Rohmaterial.
Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat kristallisiert; man erhält 17,8 g Material als erste Charge in Form schwach chamoisgefärbter Kristalle. TLC zeigt, daß dieses Material eine Reinheit über 99% besitzt. Das Produkt mit einem Fp. von 124 bis 1260C ist 3-Oarboxymethoxy-benzaldehyd.
(b) Zu 10,8 g 3-Carboxymethoxybenzaldehyd und 11,64 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon gibt man unter dauerndem Rühren 60 ml einer 1O?oigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und
dann 1 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen- Während dieser Zeit scheidet sich ein gelber Feststoff ab. Da ein Dünnschi entchromatogramm zeigt, daß nur eine sehr geringe Menge an Ausgangsmaterial verblieben ist, wird das Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit 60 ml Methanol, Filtrieren, Waschen des filtrierten Feststoffs mit Methanol und Trocknen bis zur Gewichtskonstanz im Vakuumofen aufgearbeitet. Man erhält 17 g. Ein zweiter Ansatz des Materials (7 g) aus einem anderen Versuch, der identische TLC-Charakteristika zeigt, wird mit dem obigen Ansatz vereinigt. Der entstehende Ansatz (24 g) wird in 100 ml heißem Wasser gelöst. 200 ml Methanol werden zugegeben und die Kristallisation beginnt nach dem Abkühlen. Die Kristalle werden abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und in einem Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 13>3 g Material der ersten Charge.
TLC zeigt, daß das Material eine Reinheit über 99% besitzt. Die Verbindung hat einen Fp. von > 3500C und der pH-Wert beträgt 7,6 (iOi&Lge Lösung). Die Verbindung ist das erwartete Dinatriumsalz von 3,4'-Dicarboxymethoxychalkon.
Beispiel 15
15 g des Dinatriumsalzes von 2-Carboxy-4'-carboxymethoxy-chalkon (vgl. Beispiel 13) werden in 250 ml destilliertem Wasser gelöst, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, und die entstehende Suspension wird 30 min auf einem Wasserbad auf 600C erhitzt. Der weiße Niederschlag wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen neutral reagieren, und dann in einem Vakuumofen bei 5O0C getrocknet. Ausbeute = 13,39 g. Dieses Produkt wird mit dem Produkt aus einem ähnlichen Lactonisierungsversuch vereinigt. Man erhält insgesamt 22,6 g.
Das rohe Lacton wird unter Rühren und Erwärmen in 600 ml Äthylacetat/Methanol (2:1 V/V) gelöst. Die trübe Lösung
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wird filtriert und konzentriert, bis Kristallisation eintritt. Der weiße Niederschlag v/ird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und in einem Vakuumofen bei 500C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 20,5 g Material als erste Charge. TLC zeigt, daß dieses erste Chargenmaterial rein ist. NMR-Spektrum zeigt, daß Methanol vorhanden ist, möglicherweise als Kristallisationslösungsmittel. Durch weiteres Trocknen in einem Vakuumofen bei 1100C wird dieses wirksam entfernt.
Das erhaltene Produkt, d.h. 2-Carboxy-4!-carboxymethoxy-chalkon-y-lacton, hat einen Fp. von 184 bis 1860C
Beispiel 16
15j52 g 4-Carboxymethoxyacetophenon und 10,88 g 3-Methoxybenzaldeiryd v/erden in 40 ml Methanol auf ge schlämmt. 40 ml 1O?oige wäßrige Natriumhydroxidlösung werden unter heftigem Rühren zugegeben und man rührt weiter, bis eine klare Lösung erhalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Anschließend zeigt die TLC, daß die Umsetzung zu etwa 70% erfolgte. Das Reaktionsgemisch wird auf 60°C erhitzt, um den ausgefallenen Niederschlag erneut zu lösen, und das Gemisch wird v/eitere 2 h stehengelassen. Danach zeigt die TLC, daß die Reaktion zu 80?S stattgefunden hat.
Das Reaktionsgemisch v/ird abgekühlt und das feste Produkt v/ird abfiltriert, zweimal mit kaltem Methanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 700C bis zur Gewichtskonstanz ge= trocknet. 18,1 g schwachgelber, amorpher Feststoff werden erhalten. Dieser Feststoff wird in 100 ml Wasser bei 70 bis 80°C gelöst, filtriert und das Filtrat kann abkühlen. Es findet eine Kristallisation statt. Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 700C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet,» Man erhält
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17,2 g eines schwachgelben, kristallinen Feststoffs. Dieser ist das Natriumsalz von 3-Methoxy-4'-carboxymethoxychalkon, Fp. 233 bis 2850C. TLC zeigt, daß das Produkt eine Reinheit von über 99>a besitzt.
Beispiel 17
15,52 g 4-Carboxymethoxy-acetophenon (vergl. Beispiel 3) und 10,83 g p-Anisaldehyd werden mit 85 ml Methanol und 85 ml lOJaiger wäßriger Natriumhydroxidlösung vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Während der Reaktionszeit tritt Ausfällung auf, aber das Rühren wird mit einem Magnetrührer fortgeführt. Nach einer Reaktionszeit von 3 h zeigt die TLC (Äthylacetat/Methanol/30^ wäßriges Trimethylamin 7:2:4 V/V/V), daß die Reaktion bis zu einem Ausmaß von 7OJo fortgeschritten ist. Das Reaktionsgemisch kann sich abkühlen und der ausgefallene .'Feststoff wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 600C getrocknet. Der Feststoff wird durch Auflösen in 600 ml heißem Wasser, Filtrieren und Konzentrieren der Lösung auf etwa 450 ml gereinigt. Er wird dann zur Kristallisation über Nacht stehengelassen. Der kristalline Feststoff wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in--einem Vakuumofen bei 700C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält als erste Charge 15,0 g Mononatrium-4-methoxy-4'-carboxymethoxychalkon, dessen TLC zeigt (Äthylacetat/Methanol/30?o wäßriges Trimethylamin 7:2:4 V/V/V), daß es eine .Reinheit über 99^ besitzt, Fp. 342 bis 3430C.
Ein Teil des Natriumsalzes wird zur Charakterisierung in die entsprechende freie Säure überführt, Fp. 194 bis 195°C. Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur der Säure.
Beispiel 18
(a) Eine Lösung aus 26,4 g Natriumhydroxid und 34,05 g (20Jäiger Überschuß) Chloressigsäure in 330 ml destilliertem
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V/asser wird zu 49,8 g 4-Hydroxy-3-methoxy-acetophenon zugegeben, und das entstehende Gemisch wird 9 h auf einem ölbad am Rückfluß unter magnetischem Rühren erhitzt. Der pH-Viert wird in regelmäßigen Intervallen überwacht und im Bereich von 8 bis 9 durch Zugabe v/eiterer Natriumhydroxidlösung gehalten« TLC (Chloroform/Methanol/Essigsäure 94:5:1 V/V/V) zeigt, daß die Reaktion dann zu etwa 80% beendet ist. Erhitzen während weiterer 2 h erbringt keine Verbesserung in der Ausbeute« Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in einen Trenntrichter geleitet und mit Äthylacetat zur Entfernung nichtumgesetzten Ausgangsmaterials gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Chlorwasserstoff säure angesäuert und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen neutral reagieren, und dann in einem Vakuumofen bei 800C getrocknet» Die Ausbeute an erhaltenem Rohprodukt beträgt 39?89 g« Es wird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält als erste Charge 22,0 g weiße Kristalle aus 4-Carboxymethoxy-3-methoxyacetophenon. Durch weitere Konzentration der Mutterlauge wird eine zweite Charge von 7 g erhalten» TLC zeigt, daß die erste Charge eine Reinheit über 99% besitzt (Fp. 153 bis 1550C)5, wohingegen die zweite Charge etwa 5% Verunreinigungen enthält.
(b) ' 11,7 g 4-Carbomethoxybenzaldehyd werden in 80 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. 17,92 g 4-Carboxymethoxy-3-methoxyacetophenon werden unter magnetischem Rühren zugegeben. Man rührt 10 min bei Umgebungstemperatur. Es fällt ein gelber Feststoff aus und die TLC zeigt eine etwa 50%ige Umsetzung. Weiterhin wird 1 g 4-Carboxymethoxybenzaldehyd zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dieser Zeit ist die Reaktion bis zu einem Ausmaß von etwa 60% fortgeschritten. 100 ml Methanol werden dann zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das gut gerührt wird. Das feste Material wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 800C bis zur Gewichtskonstanz gewaschen. Man erhält 15,0 g einer ersten Charge, Fp. )> 3000C.
Durch Zugabe von Äthanol zu der Mutterlauge werden 8 g einer zweiten Charge erhalten. TLC zeigt, daß die erste Charge mehr als 9950 reines Dinatrium-4-carbo>:y-4'-carboxymethoxy-3'-methoxychalkon ist, wohingegen die zweite Charge hauptsächlich aus Verunreinigungen besteht, die als Terephthalsäure-dinatriumsalz identifziert werden.
1 g Dinatriumsalz werden in die entsprechende freie Säure überführt, indem man es in Wasser auflöst und mit ChIorwasserstoffsäure ansäuert, Fp. 278 bis 2800C. TLC (Äthylacetat /wäßriges Trimethylamin/Methanol) zeigt, daß die freie Säure in einer Reinheit über 99% vorliegt.
Beispiel 19
(a) 15,2 g 4-Hydroxy-3~methoxybenzaldehyd, 19,4 g 4-Carboxymethoxyacetophenon (vergl. Beispiel 3) und 100 ml 10?oige wäßrige Natriumhydroxidlösung werden 3 h unter Stickstoffatmosphäre bei 700C erhitzt. TLC (Äthylacetat/Wasser/30% Trimethylamin/Äthanol) zeigt an, daß keine v/eitere Umsetzung stattfindet. Eine geringe Menge Methanol und anschließend 600 ml Äthanol v/erden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Man erhält einen Niederschlag, der abfiltriert, mit Äthanol !gei&sii en und unter Bildung von 9>4 g einer ersten Charge getrocknet wird. Weitere Verdünnung der Mutterlauge mit Äthanol ergibt 7,5 g einer zweiten Charge. TLC zeigt, daß beide Chargen nur eine geringe Menge an Verunreinigung enthalten. Das so erhaltene Produkt ist das gewünschte Dinatrium^-hydroxy^-methoxjr-^'-carboxymethoxychalkon, das eine ziegelrote Farbe aufweist.
(b) 12,0 g des Dinatriumsalzes werden in einer minimalen V/assermenge gelöst. Man erhält eine tiefrote Lösung. Verdünnte Chlorwasserstoffsäure wird langsam zugegeben, wobei man rührt, bis die rote Farbe der Lösung in eine schwachorange-gelbe Farbe übergegangen ist. Irgendwelche ausgefallene Disäure wird abfiltriert, und das Filtrat wird konzentriert, bis Kristalli-
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sation auftritt. Die erste Charge des erhaltenen Materials wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuunofen bei 1000C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt 10,4 g. TLC (Äthylacetat/Methanol/3050 äthanolisches Trimethylanin 7:2:4 V/V/V) zeigt, daß die erste Charge rein ist. Das so erhaltene Mononatrium-4-hydroxy-3-methoxy-4'-carboxymethoxychalkon hat einen Fp. von )»360oC.
Beispiel 20
(a) Ein Gemisch aus 100 g Natrium-4-hydroxy-butanoat und 2 1 2%iger konzentrierter Schwefelsäure in Methanol wird 4 h unter magnetischem Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und unter Rühren wird ausreichend Natriumbicarbonat zur Erhöhung des pH-Werts auf etwa 7 bis 8 zugegeben. Die ausfallenden Natriumsalze v/erden abfiltriert und mit 500 ml Diäthyläther gewaschen. Die Waschlösungen werden zu dem ursprünglichen methanolischen Filtrat zugegeben« Die gesamten organischen Flüssigkeiten werden konzentriert, wobei eine Filtration durchgeführt wird, wenn ein Stoßen auftritt. Nach Entfernung aller Lösungsmittel verbleiben 65 g einer klaren, schwachgelben Flüssigkeit, die mit einem Typ 4A-Molekularsieb getrocknet wurde. Das Produkt ist Methyl-4-hydroxybutanoat.
(b) 25 g Methyl-4-hydroxybutanoat werden mit 47 s 5 g Toluolsulfonylchlorid und 250 ml trockenem Pyridin bei 5°C vermischt und 17 h bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 2 1 Eis-Wasser gegossen., Das so gebildete Öl wird mit Diäthyläther extrahiert und der Ätherextrakt wird mit 500 ml 6N Chlorwasserstoffsäure zur Entfernung überschüssigen Pyridins gewaschen. Anschließend wäscht man mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion. Konzentration der organischen Schicht ergibt 32,5 g eines gelben Öls, das in Diäthyläther gelöst, mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert wird. Das Filtrat wird kon-
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zentriert; man erhält 30,5 g eines schwachgelben Öls, das langsam bei 5°C kristallisiert. TLC (Ptroläther/Dichlormethan/ Aceton 6:3:1 V/V/V) zeigt, daß das Produkt rein ist. Das so erhaltene Methyl-4-(p-tolucl-sulionyl)-butanoat besitzt einen Fp. von 23°C.
(c) 12,2 g 4-Hydroxyacetophenon werden bei wasserfreien Bedingungen mit 5,8 g Natriumhydrid (50&Lge Öldispersion) in 70 ml Dimethylformamid, das über einem Typ 4A Molekularsieb getrocknet worden war, umgesetzt. 24 g Methyl-4-(p-toluolsulfonyl)-butanoat in 20 ml trockenem Dimethylformamid werden zu der entstehenden Lösung im Verlauf von 10 min zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 h bei 6O0C erhitzt. Die anschließende TLC (Petroläther/Dichlormethan/ Aceton 6:3:1 V/V/V) zeigt, daß die Umsetzung zu etwa 80?o beendet ist. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert durch sorgfältige Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Diäthylather extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit 10biger wäßriger Natriumhydroxidlösung zur Entfernung irgendwelchen phenolischen Ausgangsmaterials gewaschen. Nach dem Waschen mit Wasser zur Entfernung irgendwelchen basischen Materials wird die ätherische Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann entfernt. Man erhält 20,5 g eines schwachbraunen Öls, das durch Erhitzen bei 6O0C während 30 min mit 30 ml 1Obiger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 30 ml Äthanol hydrolysiert wird. TLC zeigt, daß die Hydrolyse beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 600C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; man erhält 15,5 g Produkt. Dieses wird aus Äthylacetat/Äthanol kristallisiert; man erhält schwachgelbe Kristalle, die abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuumofen bei 6O0C getrocknet v/erden;
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man erhält eine erste Charge von 9,3 g. 352 g einer zweiten Charge gelber Kristalle v/erden durch Konzentrieren der Mutterlaugen erhalten. TLC (Cliloroform/Methanol/Essigsäure 94:5 si V/V/V) zeigt, daß beide Chargen zu über 99% rein sind. Das so erhaltene 4-Carboxy-propionoxyacetophenon hat einen Fp0 von 154 bis 1550C
(d) 12,2 g 4-Carboxypropionoxyacetophenon werden in 60 ml 105'oiger wäßriger Natriuinhydroxidlösung suspendiert und 8924 g 4-Carboxybenzaldehyd werden zugegeben«, Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Äthanol auf 250 ml verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Äthanol gewaschen und dann im Vakuumofen bei 700C bis zur Gewichtskonstanz getrocknete Man erhält 18?2 g schwachgelbes, festes Dinatrium-4-carboxy-4I-carboxypropionoxychalkon. TLC zeigt, daß die Verbindung zu etwa 98% rein ist. Dieses amorphe Dinatriumsalz wird in einer minimalen Menge heißen Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und Äthanol wird langsam zu dem Filtrat unter Aufwirbeln zugegebene Der gebildete, kristalline Feststoff wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuumofen bei 7O0C getrocknet; man erhält 12,5 g Dinatriumsalz; Fp„ > 33O°C (Zers.). TLC (Äthylacetat /Methanol/30% wäßriges Trimethylamin)j zeigt, daß das Produkt zu über 99% rein ist.
Seine entsprechende freie Säure wird auf übliche Weise hergestellt, Fp. 261 bis 2620C.
Beispiel 21
(a) 9,0 g 4-Carboxymethoxy-benzaldehyd (vergl.Beispiel 5) und 8,2 g 4-Acety!benzoesäure werden in 50 ml einer 10bigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und die Lösung wird 2,25 h bei Umgebungstemperatur gerührt. 150 ml Äthanol v/erden zugegeben und der erhaltene feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet; man erhält 16,9 g
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Dinatrium-4l-carboxy-4t-carbo3cymethoxy-chalkon. Dieses Dinatriumsalz wird durch Auflösen in Wasser, Ansäuern der Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, Abfiltern des erhaltenen Feststoffs, Waschen mit Wasser und Trocknen in die Säure überführt; die Ausbeute beträgt 15,1 g. TLC zeigt die Abwesenheit von etw.a 7% polarer Verunreinigungen, von denen die meisten durch Erhitzen des Feststoffs mit Methanol am Rückfluß, Filtrieren und Trocknen des ungelösten Feststoffs entfernt werden. Die Ausbeute beträgt 11,9 g. TLC zeigt dann, daß das Produkt eine Reinheit von etwa 98% besitzt. Der Feststoff wird in Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird filtriert und auf ein kleines Volumen eingedampft. 200 ml Methanol werden zugegeben und der erhaltene, feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet; man erhält 8,0 g Produkt. TLC zeigt, daß es eine Reinheit über 99?o besitzt. Das so erhaltene 4'-Carboxy-4-carboxymethoxychalkon besitzt einen Fp. von 312 bis 3140C.
(b) 14,0 g der oben bei (a) erhaltenen Disäure werden mit 20 ml Methanol aufgeschlämmt. Eine Lösung aus 3,435 g Natriumhydroxid in 28 ml destilliertem Wasser wird in kleinen Anteilen unter Rühren zugegeben. Um ein Dickwerden zu verhindern und eine Endlösung zu erhalten, war es nötig, weitere 32 ml destilliertes Wasser zuzugeben. Die Lösung wird filtriert und 200 ml Methanol v/erden zu dem Filtrat zugegeben. Der erhaltene, ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet; man erhält 5,9 g· 500 ml Äthanol werden zu dem Filtrat unter Bildung von 6,6 g Material als zweite Charge zugegeben, die auf gleiche Weise wie die erste Charge behandelt wird. TLC zeigt, daß beide Chargen in einer Reinheit über 99/o vorliegen. Das so erhaltene Produkt ist Dinatrium-4'-carboxy-4-carboxymethoxychalkon, Fp. >36O°C.
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Beispiel 22
(a) 60 g Äthyl-p-toluol-sulfonat werden in einen 1 1 Dreihalsrundkolben gegeben und 320 ml Essigsäureanhydrid werden zugefügt. Die erhaltene Lösung wird auf -5°C gekühlt und 50 ml konzentrierte Schwefelsäure v/erden langsam in einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur nicht über 15°C steigt. Wenn die gesamte Säure zugegeben ist, wird das Reaktionsgemisch auf -50C gekühlt. Eine Lösung aus 65 g Chromtrioxid in 300 ml Essigsäureanhydrid wird langsam in solcher Rate zugegeben, daß die Temperatur nicht über 4°C steigt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min bei 5°C stehengelassen und dann unter Rühren in 4 1 Eis-Wasser gegossen. Die grüne, ölige Lösung wird 12 bis 15h stehengelassen, während welcher Z±t Kristallisation eintritt„ Der Feststoff wird abfiltriert, in 300 ml Diäthylather aufgenommen und die Lösung wird mit 25oiger wäßriger Natriumcarbonat lösung gewaschen, bis keine Farbe mehr in der wäßrigen Lösung auftritt. Dies erfordert drei Wäschen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft; man erhält 51,0 g kristallinen Feststoff. TLC [Petroläther (Kp. 60 bis SO0C)/Dichlormethan/Aceton 6s3:1 V/V/V ]zeigt, daß der Feststoff rein ist. Dieses Produkt ist 4-Äthyl·»sulfonylb enzaldiac etat.
(b) 12,64 g 4-Äthylsulfonyl-b enzaldiac etat v/erden in einen 500 ml Rundkolben gegeben und 100 ml Äthanol und 100 ml 105'oige wäßrige Schwefelsäure werden zugegeben« Anschließend erwärmt man während 45 min. Die entstehende, braune Lösung wird auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingedampft» Dann werden 150 ml 10&Lge wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. 4-Carboxymethoxyacetophenon v/erden dann zu der basischen Lösung zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, um ein schnelles Lösen sicherzustellen. Das R.eaktionsgemisch wird 3 h auf einem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und 500 ml Methanol werden zur Ausfällung des Produktes zugegeben. Der Nieder-
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schlag v,rird unter Saugen abfiltriert, trockengesaugt und fünfmal mit Methanol gewaschen. Danach erhält man ein klares FiI-trat. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 1100C erhält man 16,8 g eines schwachgelben, amorphen Feststoffs; TLC (Äthylacetat/ Methanol/30?d wäßriges Trimethylamin 7:2:4 V/v/V) zeigt, daß er etwa 90Jo rein ist. Dieses Produkt wird in etwa 1 1 heißen Wasser gelöst, filtriert und gekühlt. Danach tritt Kristallisation auf. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 1100C getrocknet; man erhält 14,1 g eines schwachgelben, kristallinen Feststoffs. Seine TLC (Äthylacetat/Methanol/30^ Trimethylamin 7:2:4 V/V/V) zeigt, daß er eine Reinheit über 99?» besitzt. Dieses Produkt ist Dinatrium-4'-carboxymethoxy-4-sulfochalkon, Fp. > 3öO°C.
Die entsprechende Disäure wird hergestellt, indem man das Dinatriumsalz in Wasser löst, verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugibt und den ausgefällten Feststoff abfiltriert. Er wird mit Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 1000C getrocknet. Die Disäure hat einen Fp. von ^3600C. *
Beispiel 23
(a) 30,4 g 3-Meiaoxy-4-hydroxy-benzaldebyd werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und 9,2 g Natriumhydrid (50%±ge Dispersion in Öl) werden langsam unter Rühren zu der entstehenden Lösung zugegeben. Weiteres Dimethylformamid wird zugegeben, um die Reaktionsteilnehmer in Lösung zu halten. ITach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur wird eine Lösung aus 24,6 g Äthylchloracetat in Dimetbylformamid zugegeben und man rührt weitere 3 Tage bei Umgebungstemperatur. Anschließend zeigt die TLC [Petroläther (Kp.60 bis 800C)/ Dichlormethan/Aceton 6:3:1]» daß die Reaktion zu mindestens 85/i beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit 500 ml
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1O?oiger wäßriger Natriumliydroxidlösung und dreimal mit 300 ml-Mengen destilliertem Wasser gewaschen. Anschließend wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der erhaltene, gelbe Feststoff wird mit Petroläther zur Entfernung irgendwelchen Öls aus der Natriumhydriddispersion gewaschen. Der Feststoff wird dann bis zur Gewichtskonstanz im Vakuumexsikkator getrocknet. Man erhält 22,4 g 4~Carbäthoxymethoxy~3-methoxy~benzaldehydi) Fp β 65 bis 66,50C0 TLC zeigt, daß das Produkt eine Reinheit über 99?o besitzt„
(b) 15,4 g 4-Carbäthoxymethoxy~3~methoxy-benzaldehyd und 56 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung werden vermischt und 15 ml Methanol v/erden zugegebene Wasser wird dann züge·= geben, bis man eine klare Lösung erhalte 4-Carboxymethoxyacetophenon (vergl. Beispiel 3) wird zu dieser Lösung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassene Weitere 10 ml 10?$ige .wäßrige Natriumhydroxidlösung werden zugegeben, um das Reaktionsgemisch alkalisch zu halten» Nach vielter en 24 h bei Umgebungstemperatur zeigt die TLC (Äthylacetat/Methanol/30$S wäßriges Trimethylamin 7;2s4 V/V/V), daß die Reaktion zu etwa 85% fortgeschritten ist. Das Reaktionsgemisch wird dann in einen Erlenmeyerkolben gegeben und mit Äthanol bis zum Auftreten einer Ausfällung verdünnt„ Der Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Äthanol gewaschen und im Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknete Die Ausbeute beträgt 22,8 g. TLC zeigt, daß das Produkt zu etwa 95/ό rein ist. Es wird aus Methanol/Wasser kristallisierte Man erhält als erste Charge 19,5 g Material mit einer Reinheit von über 99/0 nach dem Trocknen im Vakuumofen bei 8O0C bis zur Gewichts= konstanz. Das Produkt besitzt einen Fp. von >3600C (Zerso ab 24O0C). Es ist Dinatrium-4,4'-di(carboxymethoxy)-=3=methoxy~ chalkon.
Eine Probe dieses Dinatriumsalzes wird in die entsprechende Disäure durch Ansäuern einer wäßrigen Lösung davon mit
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verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Abfiltrieren des erhaltenen Niederschlags, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuumofen bei 800C überführt. Die so erhaltene Disäure hat einen Fp.
von 210 bis 2110C (Zers.).
Das Dinatriumsalz wird ebenfalls in den entsprechenden Dimethylester auf folgende Weise überführt. 20 mg des Dinatriumsalzes und 2 Tropfen Essigsäure werden mit 1 ml Dimethylsulfoxid vermischt und durch Erwärmen wird eine Lösung erhalten. Nach dem Abkühlen wird im Überschuß Diazomethan
zugegeben. Nach Beendigung der Umsetzung wird nichtumgesetztes Diazomethan durch Zugabe eines Tropfens Essigsäure zerstört. Der nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltene
Dimeth2/lester besitzt eine Reinheit von 99%.
Beispiel 24
1,64 g 4-Acety!benzoesäure und 1,50 g 4-Carboxybenzaldehyd werden zu einer Lösung aus 1,0 g Natriumhydroxid
und 20 ml 90%igem wäßrigem Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Der Feststoff wird abfiltriert, gut mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,1 g. TLC (Äthylace'tat/Methanol/
30So wäßriges Trimethylamin 7:2:4 V/V/V) zeigt, daß das Material zu etwa 80% aus dem gewünschten Produkt besteht. Dieses wird durch Säulenchromatographie an Siükagel gereinigt; man
erhält 1,10 g Dinatrium-4,4'-dicarboxychalkon mit einer Reinheit von 99%. Es besitzt einen Fp. über 36O0C.
Sine Probe dieses Dinatriumsalzes wird auf übliche
Weise in die entsprechende freie Säure überführt, die ebenfalls einen Fp. über 36O0C hat.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der neuen erfin-
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dungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem festen oder
flüssigen pharmazeutischen Träger enthalten.
Feste Zubereitungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen wird eine der neuen Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen bzw, Zubereitungen
können ebenfalls, wie es übliche ist, zusätzliche Verbindungen außer den inerten Verdünnungsmitteln, wie z.B» Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, enthalten=
Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung
umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel .enthalten, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin» Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Zubereitungen ebenfalls Adjuvantien, wie Benetzungs- und Suspensionsmittel, und Süßstoffe
und Geschmacksmittel bzw. Aromastoffe enthalten«
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die ein oder mehrere neue Derivate mit
oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgerstoffen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die parentera-Ie Verabreichung umfassen sterile, wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nichtwäßrigen Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln umfassen
Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ithyloleat. Diese Zubereitungen können ebenfalls Adjuvantien, wie Benetzungs-,
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Emulgier- und Dispersionsmittel, enthalten. Sie können sterilisiert werden, z.B. durch Filtration durch Bakterien zurückhaltende Filter, durch Einarbeitung in die Zusammensetzungen von Sterilisationsmitteln, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form steriler, fester Zubereitungen zubereitet werden, die in sterilem Wasser oder irgendwelchen anderen sterilen, injizierbaren Medien unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für topische Anwendung umfassen Lotionen, Cremes, Pasten, Salben und Einreibemittel.
Der Prozentgehalt an aktivem Material in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren. Es ist jedoch erforderlich, daß er in einem solchen Verhältnis vorhanden ist, daß eine geeignete Dosis für den gewünschten therapeutischen Effekt erhalten wird. Im allgemeinen sollten erfindungsgemäße Zubereitungen, die Menschen oral oder parenteral verabreicht werden, 1 bis 1000 mg und bevorzugt 10 bis 500 mg aktive Substanz/Tag ergeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen.
B e i sp i e 1 25
250 mg-Tabletten werden hergestellt, die enthalten:
3-Carboxy-4'-hydroxychalkon 50 mg
Stärke 100 mg
Lactose 95 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Beispiel 26
500 mg-Tabletten werden hergestellt, die enthalten:
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Dinatrium-4,4'-dicarboxychalkon 100 mg
Stärke 150 mg
Lactose 240 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Beispiel 27
500 mg-Tabletten werden hergestellt, die enthalten:
Dinatrium-4-carboxy-3' -f luor-4' -carboxymeth-
oxychalkon 100 mg
Stärke 190 mg
Lactose 200 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Die Zubereitungen entsprechend den Beispielen 25 bis 27 sind für die orale Verabreichung an Menschen für die Be= handlung inflammatoriseher und allergischer Zustände und für die Behandlung ulceröser Zustände des gastro-intestinalen Trakts gedacht.
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Claims (1)

  1. 281Q253
    Patentansprüche
    1. Verbindungen der allgemeinen Formeln
    - CH = CK-C 'Κ'
    R2 R4
    in denen
    Pw eine Hydroxyl-, Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe oder eine Carboxyalkoxy- oder SuIfοalkoxygruppe bedeutet,
    R2 und IU, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff- oder Halogenatoiae, Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen bedeuten und
    R^ eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Carboxyalkoxy-, Sulfoalkoxy- oder Carboxyalkylcarbonyloxyalkylgruppe oder eine Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe bedeutet, wobei die Verbindungen mindestens eine Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe enthalten, und die nichttoxischen anorganischen und organischen Salze solcher Verbindungen, die mindestens eine Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe enthalten.
    2. 3-Carboxy-4l-hydroxychalkon.
    3. 4-Carboxy-4!-hydroxychalkono
    4. 4'-Carboxymethoxy-3-methylchalkon. 5 · 4-Carboxy-4' -carboxymethylchalkon,,
    809819/0741'
    6. 4,4f-Di-(carboxymethoxy)-chalkon.
    7. 3-Carboxy-4' -carboxymethoxychalkon.
    8. 4' -Carboxymethoxy-4-hyaro:-^.rme"thylchalkon.
    9. 4-Carboxy-3 r-fluor-4·-carboxymethoxychalkon.
    10. 4-Carboxy-3! -£luor-4'-hydro:^r chalkon.
    11. 4' -Carboxymetho::y-4ß-carboxypropion3'"loxymethyl chalkon.
    12. 4-Carboxy-3' -carboxymetlioxyciialkon. 13· 4-Methyl-4!-carboxymethoxychalkon.
    14. 2-Carboxy-4'-carboxymethoxychalkon.
    15. 3,4'-DI-(carboxymethoxy)-chalkon.
    16. 2-Carboxy-4'-carboxymethoxy-y-lacton.
    17. 3-Methoxy-4'-carboxymethoxychalkon.
    18. 4-Methoxy-4'-carboxymethoxychalkon.
    19. 4-Carboxy-4'-carboxymethoxy-3'-methoxychalkon.
    20. 4-H3/droxy-3-methoxy-4'-carboxymethoxychalkon.
    21. 4-Carboxy-4I-carboxypropionoxychalkon.
    22. 4·-Carboxy-4-carboxymethoxychalkon.
    23. 4'-Carboxymethoxy-4-sulfochalkon.
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    24. 4,4'-Di-(carboxymethoxy)-3-methoxychalkon » 25.. 4,4' -Bicarbaxychalkon.
    26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Acetophenonderivat der allgemeinen Formel
    in der R^ und Pu0. die in Anspruch 1· gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
    OHC-//
    in der R, und R, die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert und anschließend gegebenenfalls, wenn ein Produkt erhalten wird, das eine Carboxylgruppe enthält, dieses Produkt lactonisiert.
    27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Anwesenheit einer starken Base durchgeführt wird.
    28. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in einem wäßrigen oder wäßrigen organischen Medium durchgeführt wird.
    29. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn ein Produkt erhalten wird, worin P,/ eine Hydroxyalky!gruppe bedeutet, dieses Produkt mit einem reaktiven Derivat einer Alkan-dicarbonsäure unter BiI-
    dung der entsprechenden Carboxyalkylcarbonyloxyalkylverbindung umgesetzt wird.
    30. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt mit einer nichttoxischen organischen oder anorganischen Base unter Bildung
    des entsprechenden Salzes umgesetzt wird.
    31. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 30 erhalten worden sind.
    32. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet-, daß sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
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GB (1) GB1566497A (de)
IT (1) IT1113112B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987005215A1 (en) * 1986-03-08 1987-09-11 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Anti-allergic agent
AU601992B2 (en) * 1986-06-21 1990-09-27 Dainippon Ink And Chemicals Inc. Isoliquiritigenin for the treatment of kidney and liver diseases

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256760A (en) * 1979-01-09 1981-03-17 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
FR2492815A1 (fr) 1980-10-23 1982-04-30 Sori Soc Rech Ind Nouveau derive d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procede de preparation et son application en therapeutique
US4760161A (en) * 1983-04-25 1988-07-26 Merck & Co., Inc. Ipoxygenase inhibitors
EP0466197A1 (de) * 1984-05-23 1992-01-15 Green Cross Corporation Hemmstoff von Lipoxygenase
EP0170105B1 (de) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoesäurederivate
GB8426424D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Biorex Laboratories Ltd Chalcone derivatives
HU198292B (en) * 1987-09-25 1989-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing salicilates and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
KR920703498A (ko) * 1990-09-21 1992-12-18 토구타로오 미끼 칼콘(chalcone) 유도체 및 자외선 방호작용을 갖는 화장료
FR2676439B1 (fr) * 1991-05-13 1994-10-28 Cird Galderma Nouveaux composes bi-aromatiques derives d'un motif salicylique, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique.
US6211383B1 (en) 1993-08-05 2001-04-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Nohr-McDonald elimination reaction
US5773182A (en) 1993-08-05 1998-06-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method of light stabilizing a colorant
US6017661A (en) 1994-11-09 2000-01-25 Kimberly-Clark Corporation Temporary marking using photoerasable colorants
US6017471A (en) 1993-08-05 2000-01-25 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorants and colorant modifiers
US5681380A (en) 1995-06-05 1997-10-28 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ink for ink jet printers
US5865471A (en) 1993-08-05 1999-02-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Photo-erasable data processing forms
US5733693A (en) 1993-08-05 1998-03-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for improving the readability of data processing forms
US5645964A (en) 1993-08-05 1997-07-08 Kimberly-Clark Corporation Digital information recording media and method of using same
WO1997001605A1 (en) 1995-06-28 1997-01-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Novel colorants and colorant modifiers
US6071979A (en) 1994-06-30 2000-06-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Photoreactor composition method of generating a reactive species and applications therefor
US5685754A (en) 1994-06-30 1997-11-11 Kimberly-Clark Corporation Method of generating a reactive species and polymer coating applications therefor
US6242057B1 (en) 1994-06-30 2001-06-05 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Photoreactor composition and applications therefor
US6008268A (en) 1994-10-21 1999-12-28 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Photoreactor composition, method of generating a reactive species, and applications therefor
US5786132A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Kimberly-Clark Corporation Pre-dyes, mutable dye compositions, and methods of developing a color
SK160497A3 (en) 1995-06-05 1998-06-03 Kimberly Clark Co Novel pre-dyes
CA2210480A1 (en) 1995-11-28 1997-06-05 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Improved colorant stabilizers
US5782963A (en) 1996-03-29 1998-07-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorant stabilizers
US6099628A (en) 1996-03-29 2000-08-08 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorant stabilizers
US5855655A (en) 1996-03-29 1999-01-05 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorant stabilizers
US5891229A (en) 1996-03-29 1999-04-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorant stabilizers
US8039026B1 (en) * 1997-07-28 2011-10-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc Methods for treating skin pigmentation
US6524379B2 (en) 1997-08-15 2003-02-25 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorants, colorant stabilizers, ink compositions, and improved methods of making the same
AU2904899A (en) * 1998-03-16 1999-10-11 Procter & Gamble Company, The Compositions for regulating skin appearance
US6183761B1 (en) 1998-03-16 2001-02-06 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin appearance
BR9906513A (pt) 1998-06-03 2001-10-30 Kimberly Clark Co Fotoiniciadores novos e aplicações para osmesmos
AU4320799A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Neonanoplasts and microemulsion technology for inks and ink jet printing
US8093293B2 (en) * 1998-07-06 2012-01-10 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin conditions
US6750229B2 (en) 1998-07-06 2004-06-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin pigmentation
US8106094B2 (en) 1998-07-06 2012-01-31 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions and methods for treating skin conditions
WO2000004104A1 (en) 1998-07-20 2000-01-27 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Improved ink jet ink compositions
PL366326A1 (en) 1998-09-28 2005-01-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Novel photoinitiators and applications therefor
US20020197244A1 (en) * 1998-12-07 2002-12-26 Miri Seiberg Compositions and methods for regulating phagocytosis and ICAM-1 expression
US6368396B1 (en) 1999-01-19 2002-04-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorants, colorant stabilizers, ink compositions, and improved methods of making the same
US6331056B1 (en) 1999-02-25 2001-12-18 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Printing apparatus and applications therefor
US6294698B1 (en) 1999-04-16 2001-09-25 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Photoinitiators and applications therefor
US6368395B1 (en) 1999-05-24 2002-04-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Subphthalocyanine colorants, ink compositions, and method of making the same
US7985404B1 (en) * 1999-07-27 2011-07-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation
US7309688B2 (en) * 2000-10-27 2007-12-18 Johnson & Johnson Consumer Companies Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
GB0004686D0 (en) * 2000-02-28 2000-04-19 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US8431550B2 (en) * 2000-10-27 2013-04-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
US6555143B2 (en) 2001-02-28 2003-04-29 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Legume products
US7192615B2 (en) * 2001-02-28 2007-03-20 J&J Consumer Companies, Inc. Compositions containing legume products
US20030224075A1 (en) * 2002-02-21 2003-12-04 Jue-Chen Liu Soy composition for balancing combination skin
FR2841784B1 (fr) * 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841900B1 (fr) * 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
US20040063593A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Wu Jeffrey M. Compositions containing a cosmetically active organic acid and a legume product
US20040176471A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-09 Kaohsiung Medical University Novel chalcone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US7326734B2 (en) * 2003-04-01 2008-02-05 The Regents Of The University Of California Treatment of bladder and urinary tract cancers
US20050004561A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-06 Lynn Halas Method for removing hair
EP1677748A1 (de) * 2003-10-29 2006-07-12 Johnson & Johnson Consumer France SAS Zusammensetzungen mit soja-produkten und dionsäuren
JP2007517841A (ja) * 2004-01-08 2007-07-05 ジェンフィット １，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−オン誘導体化合物、その調製方法およびその使用
US20080008818A1 (en) * 2006-06-23 2008-01-10 Miri Seiberg Partially denatured whole soybean extracts and methods of use thereof
US20080089960A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-17 Miri Seiberg Use of Legume Products for the Treatment and Prevention of Radiotherapy-Induced Skin Damage
US11321659B2 (en) 2008-04-25 2022-05-03 Blue Yonder Group, Inc. Dynamically routing salvage shipments and associated method
EP2791187A4 (de) * 2011-12-16 2015-07-15 Univ Akron Substituierte phenacylmoleküle und lichtempfindliche polymere
PL238128B1 (pl) * 2018-04-16 2021-07-05 Politechnika Wroclawska Zastosowanie 3’-amino-4-karboksychalkonu

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
US3928421A (en) * 1973-10-30 1975-12-23 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Anti-gastric ulcer chalcone ethers

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU163394B (de) * 1971-12-20 1973-08-28
JPS5170815A (ja) * 1974-12-12 1976-06-18 Mitsubishi Petrochemical Co Josozai
US3994955A (en) * 1975-01-20 1976-11-30 G. D. Searle & Co. Substituted phenoxydialkylacetic acids and esters
JPS5297950A (en) * 1976-02-13 1977-08-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd Chalconeether derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
US3928421A (en) * 1973-10-30 1975-12-23 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Anti-gastric ulcer chalcone ethers

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bull. Soc. Chim. Belg. 66, 1957, S.619-628 *
LIEBIG: Ann. Chem. 460, 1928, S.147 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987005215A1 (en) * 1986-03-08 1987-09-11 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Anti-allergic agent
US4952564A (en) * 1986-03-08 1990-08-28 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Antiallergic agent
AU601992B2 (en) * 1986-06-21 1990-09-27 Dainippon Ink And Chemicals Inc. Isoliquiritigenin for the treatment of kidney and liver diseases

Also Published As

Publication number Publication date
JPS53116356A (en) 1978-10-11
ES467961A1 (es) 1979-09-01
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DE2810253C2 (de) 1989-01-26
IT1113112B (it) 1986-01-20
AU520288B2 (en) 1982-01-21
GB1566497A (en) 1980-04-30
US4190671A (en) 1980-02-26
IT7821146A0 (it) 1978-03-13
FR2383157B1 (fr) 1983-03-25
JPS641456B2 (de) 1989-01-11
AU3455278A (en) 1979-10-04

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