DE10230838B4 - Diagnostische Verwendung von pharmazeutischen Substanzen - Google Patents

Abstract

Verwendung der pharmazeutischen Stoffe
Chlorpromazin
Quinacrin
Ethacridinlactat
Lovastatin
Doxorubicin
D-Penicillamin
in einem Verfahren zur Diagnose chronischer Formen neurodegenerativer Erkrankungen aus menschlichen und tierischen Körperflüssigkeiten, bei denen diese pharmazeutischen Substanzen mit den Körperflüssigkeiten in Kontakt gebracht werden und die dadurch hervorgerufenen Mikroviskositätsveränderungen erfasst und ausgewertet werden.

Description

• Die Erfindung betrifft die Verwendung der in der medizinischen Therapie bekannten pharmazeutischen Substanzen Chlorpromazin, Doxorubicin, Ethacridinlactat, Lovastatin, D-Penicillamin und Quinacrin mit den Formeln ...

  

  

  

  

  

  

  zur Diagnose chronischer Formen neurodegenerativer Erkrankungen beim Menschen und bei Tieren aus körpereigenen Flüssigkeiten.
• Als Körperflüssigkeiten kommen beispielsweise Vollblut, Plasma, Serum, Liquor cerebrospinalis, Lymphe, Lymphplasma, Urin, Milch, Speichel oder Ascites in Frage, also in jedem Fall proteinhaltige Körperflüssigkeiten.
• Chronisch verlaufende neurodegenerative Erkrankungen umfassen familiäre oder sporadische Erkrankungen bestimmter Nervenzellen, die zu TSE-Erkrankungen, dementiellen Syndromen, zentralen Bewegungsstörungen, Ataxien oder Motoneuronerkrankungen führen und neuropathologisch durch fortschreitende Zerstörung und Ersatz durch Gliagewebe oder schwammartige Degeneration von Gehirnarealen oder unlösliche Amyloidplaques gekennzeichnet sind.
• Zu den wichtigsten neurodegenerativen Erkrankungen gehören
• • Prionerkrankungen, die als übertragbare spongiforme Enzephalopathien (TSE) z.B. BSE und Scrapie im veterinärmedizinischen Bereich und Creutzfeld-Jakob-Krankheit (CJD), vCJD, Kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Krankheit (GSS) oder Fatale familiäre Insomnie (FFI) im humanmedizinischen Bereich umfassen.
• • Proteinspeicherkrankheiten, die durch Fehlfaltungen bestimmter Proteine zu Amyloidablagerungen im Gehirn führen und z.B. die Alzheimer-Krankheit verursachen.
• • Erkrankungen des extrapyramidalen Systems wie das Parkinson-Syndrom und die Chorea.
• • Kleinhirnerkrankungen wie die Friedreich-Ataxie.
• • Demyelinisierende Erkrankungen wie die Multiple Sklerose.
• • Neuromuskuläre Krankheiten wie Amyotrophe Lateralsklerose (ASL).
• Mit der erfindungsgemässen Verwendung der o.g. pharmazeutischen Substanzen lassen sich chronisch verlaufende neurodegenerative Erkrankungen erfassen. Diese Erkrankungen konnten bisher nicht am lebenden Menschen oder lebenden Tier diagnostiziert werden. Diese Situation ergibt sich, weil diese Erkrankungen sich durch eine lange Inkubationszeit bis zum Auftreten erster Krankheitssymptome auszeichnen oder andere Symptome die Grunderkrankung verschleiern können und bisher noch keine Methoden für spezifische Nachweise bestehen.
• Bei der Tierhaltung besteht im Hinblick auf die Verbrauchersicherheit ein grosses gesellschaftliches Interesse an der Diagnose von BSE unter Verwendung von Körperflüssigkeiten lebender Tiere, da bisherige Diagnoseverfahren nur Gehirnproben getöteter Rinder untersuchen können. Bisher werden post-mortem-Testverfahren als sogenannte Schnelltests zum Nachweis von pathologischen Prionproteinen (PrPsc) aus homogenisiertem Hirngewebe eingesetzt, indem spezifische Antikörper nach Bindung an PrPsc über Floureszenzmarker detektiert werden. Nach dem gleichen Prinzip lassen sich auch Surrogatmarker wie das Protein 14-3-3, das im Liquor cerebrospinalis an BSE erkrankter Rinder erhöht sein soll, nachweisen.
• Ein kürzlich beschriebenes Verfahren weist zelluläre Nucleinsäuren im Serum an BSE erkrankter Tiere mittels PCR-Amplifizierung und Farbstoffmarkierung nach, siehe Brenig et al. BMTW 115, 122–124(2002).
• Je schneller ein Nachweis von PrPsc oder eines Surrogatmarkers im Blut gelingt, umso geringer ist die Zahl der zu tötenden Tiere aus Herden, in denen ein BSE-Fall aufgetreten ist und die Verbrauchergefährdung durch PrPsc-haltige Lebensmittel und Medikamente.
• Zum Stand der Technik ist weiter auszuführen.
• Die erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen wurden bisher wie folgt eingesetzt:
• • Chlorpromazin ist ein Phenothiazinderivat und wurde nach seiner Entdeckung 1951 als Neuroleptikum zur Behandlung schwerer psychischer Erkrankungen eingesetzt. Die antipsychotischen Eigenschaften des Chlorpromazin bewirkten damals eine Revolution in der Therapie von Psychosen. Heute ist Chlorpromazin von anderen Substanzen mit höherer therapeutischer Potenz und geringeren Nebenwirkungen und Interaktionen abgelöst worden. Neuere Untersuchungen mit Chlorpromazin an Zellkulturen von Nagetier-Neuronen scheinen eine neue therapeutische Indikation erkennen zu lassen, in vitro ließ sich die Umfaltung von physiologischem PrPc zu PrPsc verhindern. Diese Erkenntnis soll in Therapieversuchen an Menschen, die an CJD und vCJD erkrankt sind, verifiziert werden.
• • Doxorubicin gehört zu den Anthracyclinen der interkalierenden Antibiotika. Die antimitotische Wirkung des Doxorubicins wird bei der zytostatischen Therapie verschiedener Tumoren, wie z.B. kleinzelliges Bronchial-CA oder Ewing-Sarkom genutzt.
• • Ethacridinlactat ist ein Acridin-Derivat, das antibakterielle Aktivität entfacht, indem es die bakterielle DNA-Replikation verhindert. Ethacridinlactat wird heute hauptsächlich als Desinfizienz bei parasitären und bakteriellen Erkrankungen eingesetzt.
• • Lovastatin gehört zu den Cholestrolsynthese-Enzym-Hemmern (CSE-Hemmer) und ist als Arzneimittel zur Senkung der Blutcholesterolspiegel auf dem Markt.
• • D-Penicillamin ist ein Abbauprodukt des Penicillins und wurde als Basistherapeutikum für rheumatische Erkrankungen verwendet. Ausserdem ist D-Penicillamin ein Chelatbildner mit der Fähigkeit, toxische Schwermetalle zu binden.
• • Quinacrin ist ein Acridin-Derivat und wurde in der Zeit des 2. Weltkrieges als Antimalariamittel eingesetzt.
• Gemäß Stand der Technik werden die erfindungsgemäss zu verwendenden Substanzen Quinacrin und Chlorpromazin als mögliche Therapeutika gegen die Umwandlung von physiologischen Prionproteinen (PrPc) in pathologische Prionproteine (PrPsc) beschrieben. und zur Anwendung an Menschen empfohlen. Es wird hier auf Korth et al PNAS 98 (17): 9836 verwiesen. Eine Diagnose ex juvantibus lässt sich aus diesem therapeutischen Ansatz nicht ableiten.
• Im Unterschied zu therapeutischen Ansätzen, in denen Medikamente gesucht werden, die in der Lage sind, den first pass Effekt in der Leber und die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden sowie nebenwirkungsarm sein müssen, haben diagnostisch verwendbare pharmazeutische Substanzen diesbezüglich und auch unter toxikologischen Gesichtspunkten keine Limitierung.
• Die WO 2002024652 A1 beschreibt eine Substanz und ihre Derivate (Quinolinehydrazone) mit denen Amyloidfibrillen markiert werden, durch verschiedene Standardlabormethoden sichtbar gemacht werden können und somit diagnostisch verwertbar sind. Mit dieser Substanz soll auch die Aggregation der Amyloidfibrillen gehemmt werden, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen.
• Die WO 2000062068 A1 offeriert Methoden und Stoffe zur Diagnose, Vorbeugung und Therapie von Prionenerkrankungen. Es werden Substanzen und Methoden angeboten, um verschiedene Typen pathologischer Prionproteine und damit eine genetische Prädisposition detektieren zu können, aus der man diagnostische und therapeutische Aussagen ableiten kann. In Wesentlichen werden Substanzen und Methoden dargestellt, die Konformationsveränderungen pathologischer Prionproteine bewirken, ebenso werden Substanzen beschrieben, die Metallionenbindungen mit PrPsc beeinflussen. Daraus wird ein vorbeugender oder therapeutischer Effekt abgeleitet demnach können Chelatbildner wie Penicillamin vorbeugend oder therapeutisch gegen Prionenerkrankungen eingesetzt werden.
• Zusammenfassend ist bis hierher festzustellen:
  Die eingangs genannten pharmazeutischen Substanzen werden bisher nur therapeutisch als Psychopharmaka, Zytostatika, Lipidsenker, Antirheumatika, Antibiotika und antiparasitäre Mittel eingesetzt.
• Chronisch verlaufende neurodegenerative Erkrankungen, die wie oben genannt zu TSE-Erkrankungen dementiellen Syndromen, zentralen Bewegungsstörungen, Ataxien und Motoneuronerkrankungen führen, können am lebenden Menschen bisher nicht diagnostiziert werden.
• Bei der Rinderhaltung ist es bei Verdacht auf BSE nur möglich, post-mortem Testverfahren einzusetzen.
• Die in der Erfindung verwendeten Substanzen wurden bisher als Diagnostika für neurodegenerative Erkrankungen bei Menschen und Tieren nicht beschrieben.
• Es ist die Aufgabe der Erfindung, pharmazeutische Substanzen zur Diagnose chronischer Formen neurodegenerativer Erkrankungen von lebenden Menschen und Tieren bereitzustellen, wobei die Diagnose aus menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeiten erfolgt.
• Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die Merkamale der Patentansprüche 1 oder 2 gelöst.
• Gegenüber dem Stand der Technik wurde überraschend gefunden, dass Untersuchungen mit den o.g. Substanzen z.B. im Plasma oder Serum von gesunden und an BSE erkrankten Rindern ausgeprägte Unterschiede in den physikalischen Eigenschaften des Serums/Plasmas zeigten, so dass diese Substanzen nicht nur als Therapeutika sondern auch als Diagnostika genutzt werden können.
• Das Verfahren zur Durchführung der Diagnose bezieht sich auf die Verwendung von wässrigen Lösungen der pharmazeutischen Substanzen im Zusammenwirken mit vorgenannten Körperflüssigkeiten, um mit den darin enthaltenen Proteinen signifikante Reaktionsunterschiede zu zeigen, die auf erkrankte oder nicht erkrankte Probanden schliessen lassen.
• Die Durchführung der Diagnose erfolgt entsprechend DE 101 30 727 A1 . Diese geht von der Messung von Mikroviskositätsveränderungen als Immuntest aus. Als Folge von spezifischen Reaktionen zwischen zwei Komponenten, z. B. Antigen-Antikörper-Reaktion treten Mikroviskositätsveränderungen auf, die zu eindeutig reproduzierbaren Ergebnissen führen. Oder anders gesagt: Es erfolgt die Erfassung und Auswertung der Veränderung der Mikroviskosität einer flüssigen Probe als Ergebnis einer Antigen-Antikörper-Reaktion oder anderer biochemischer Reaktionen.

Claims (2)

1. Verwendung der pharmazeutischen Stoffe Chlorpromazin Quinacrin Ethacridinlactat Lovastatin Doxorubicin D-Penicillamin in einem Verfahren zur Diagnose chronischer Formen neurodegenerativer Erkrankungen aus menschlichen und tierischen Körperflüssigkeiten, bei denen diese pharmazeutischen Substanzen mit den Körperflüssigkeiten in Kontakt gebracht werden und die dadurch hervorgerufenen Mikroviskositätsveränderungen erfasst und ausgewertet werden.
2. Verfahren zur Diagnose menschlicher und tierischer neurodegenerativer Erkrankungen unter Verwendung der pharmazeutischen Substanzen Chlopromazin, Quinacrin, Ethacridinlactat, Lovastatin, Doxorubicin, D-Penicillamin, wobei diese pharmazeutischen Substanzen mit proteinhaltigen Körperflüssigkeiten in Kontakt gebracht werden und die dadurch hervorgerufenen Mikroviskositätsveränderungen erfasst und ausgewertet werden.